一种噁唑烷酮类化合物及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种噁唑烷酮类化合物及其中间体的制备方法。具体的，本发明专利技术采用Suzuki反应，将两个片段进行偶联，制备恶唑烷酮类化合物，该方法工艺简单，反应时间短，收率高，适合工业化生产。并且，本发明专利技术提供的噁唑烷酮类化合物中间体的制备方法具有操作简单，收率高，成本低的优点。

A preparation method of oxazolidinone compounds and intermediates

The invention relates to a preparation method of a kind of oxazolidinone compounds and intermediates. Specifically, the invention adopts Suzuki reaction, two fragments were coupled with the preparation of oxazolidinone compounds, this method has the advantages of simple process, short reaction time, high yield, suitable for industrialized production. Moreover, the preparation method of the intermediate of the compound of the invention has the advantages of simple operation, high yield and low cost.

【技术实现步骤摘要】
一种噁唑烷酮类化合物及其中间体的制备方法本专利技术是专利申请号为201410819173.6，申请日为2014.12.25，专利技术名称为“一种噁唑烷酮类化合物及其中间体的制备方法”的分案申请。
本专利技术涉及药物化学合成领域，具体涉及一种噁唑烷酮类化合物及其中间体的制备方法。
技术介绍
噁唑烷酮作为一类化学成分发现在治疗和预防比如细菌感染和动脉粥样硬化的医学疾病的药物中有广泛的应用。噁唑烷酮衍生物的各种结构已公知。例如US4461773，US4476136，US4250318等中公开了3-苯基-2-噁唑烷酮的单取代或二取代衍生物。泰地唑胺(Tedizolid)是一种新型噁唑烷酮类抗菌素，其磷酸盐(tedizolidphosphate)已经获得FDA批准用于治疗金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株，甲氧西林敏感菌株)和各种链球菌属和粪肠球菌等革兰氏阳性细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)。泰地唑胺结构式如下式TD所示，化学名：(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮。中国专利CN102516238A和CN102702184A公开了泰地唑胺及磷酸泰地唑胺通式化合物的制备方法，如反应式(1)：该方法先用卤素原子取代羟甲基噁唑烷酮衍生物(II)的苯基上的氢原子，生成衍生物(III)；然后加入钯催化剂使衍生物(III)与六甲基二锡或三丁基氢化锡取代，生成衍生物(IV)，该步收率约61％；第三步，使衍生物(IV)在钯催化剂条件下与由溴或碘取代的吡啶衍生物反应，生成具有吡啶环的噁唑烷酮衍生物(V)。该方法制备泰地唑胺，需要两次用到钯催化剂，并且第三步反应由(R)-3-(4-三丁基锡基-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲醇与2-(2-甲基四唑-5-基)-5-溴吡啶反应生成泰地唑胺，收率仅能达到26％。整条路线成本高，收率低，不适合工业化生产；另一方面，本方法涉及有机锡偶联的合成途径，容易导致终产品中锡的残留，不适合制备成药。US8604209B2公开了如下反应式(2)所示的泰地唑胺的制备方法：其中Y为自ZnCl、BF3和BR3R4，其中R3和R4独立地选自OH和任意取代的C1-C6一元和二元醇，其中R3和R4在一起可以成环。该方法先将化合物1与化合物2进行偶联反应后，将得到化合物3在碱性条件下与缩水甘油丁酸酯反应，生成泰地唑胺(TD)。其中，第一步反应制备的中间体3纯度和收率均较低(HPLC：89.8％，收率：66％)；最后一步偶联反应，使用强碱(六甲基二硅化锂)导致副反应多，引入杂质较多，后处理困难，操作繁琐；最后一步反应时间长，制备得到的泰地唑胺纯度低，需要经过多次纯化，操作繁琐，纯化之后Pd残留量仍然较高；反应需要用到无水溶剂，不适合工业化生成。目前关于泰地唑胺的制备方法文献报道的比较少，现有方法，操作复杂，反应时间长，生产成本高，总收率低，纯度较低，不适合工业化生成。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种生产成本低，操作简单，收率和纯度较高，反应时间短，适合工业化生产的制备噁唑烷酮类化合物的方法，具体涉及制备泰地唑胺的方法。为实现上述目的，本专利技术提供以下技术方案：一种下式TD所示化合物的制备方法包括将下式I所示化合物与式II所示化合物反应，生成下式TD-1所示化合物其中，R为氢或羟基保护基；L和R1中一个为离去基团，另一个为BF3或BR2R3，其中R2和R3独立的选自由OH和任意取代的C1～C6一元和二元醇组成的组，其中R2和R3在一起可以成环；任选的，脱去TD-1所示化合物的羟基保护基R，生成TD所示化合物。在一实施方式中，优选L为离去基团，R1为BF3或BR2R3，其中R2和R3独立的选自由OH和任意取代的C1～C6一元和二元醇组成的组，其中R2和R3在一起可以成环。在另一实施方式中，优先L为BF3或BR2R3，其中R2和R3独立的选自由OH和任意取代的C1～C6一元和二元醇组成的组，其中R2和R3在一起可以成环，R1为离去基团。其中，所述离去基团包括卤素如氯、溴、碘，磺酰氧基如三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基，或被一个或多个取代基取代的苯磺酰氧基，所述取代基选自：卤素，C1～6烷基和C1～6烷氧基组成的组；优选离去基团为氯、溴、碘；更优选离去基团为溴或碘。其中，所述R为氢，或羟基保护基，所述羟基保护基包括：烷基，酰基，烷基硅基，优选所述的羟基保护基为苄基，被一个或多个取代基取代的苄基，C1～4烷基酰基，或三甲基硅基，所述取代基选自由C1～6烷基，C1～6烷氧基和卤素组成的组。进一步的优选，R为氢，苄基，对甲基苄基，乙酰基，丙酰基，或丁酰基。其中，所述BR2R3，优选为B(OH)2或在另一实施方式中，优选L为溴或碘，R1为BF3、B(OH)2或所述式TD所示化合物的制备方法如下反应式所示：式I所示化合物与式II所示化合物反应，优选在钯催化剂催化条件下，碱性(如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾等)环境下反应，溶剂优选为甲苯，THF，DMF，DMSO，二氧六环，异丙醇或乙醇等，反应温度约为60～80℃，偶联得到化合物TD-1(R为羟基保护基)或TD(R为氢)；任选的将化合物TD-1脱去羟基保护基R，得到化合物TD。其中中间体式II所示化合物：其中R1为BF3、B(OH)2或可按照下述方法制备：中间体ii，其中X为氯、溴或碘，与2当量的强碱(如C1～6烷基锂如正丁基锂或叔丁基锂)反应，然后加入合适的亲电试剂如B(OR2)3，具体的，如C1～6三烷氧基硼酸酯(如硼酸三异丙酯)，优选溶剂为THF或甲苯，反应温度约为-75℃～-65℃。亲电试剂为三烷氧基硼酸酯时，所得反应混合物经后处理得到硼酸IIa。将中间体ii的二价阴离子与环硼酸酯反应，而后即可分离得到环硼酸酯IIb。硼酸化合物IIa还可以参考“钯催化的嘧啶氯代物与吡啶硼酸酯的Suzuki偶联反应”(肖文静，2011-郑州大学：药物化学，硕士学位论文)公开的方法制备获得。或者将二硼酸酯(如二硼酸的二频哪醇)在钯催化剂作用下偶联到卤代烃(ii)上，生成的硼酸酯IIb可以在酸水中水解成为硼酸IIa；三氟硼酸衍生物IIc能够通过IIa与KF和/或KHF2反应生成；或者三氟硼酸衍生物IIc通过式ii与硼酸酯(如硼酸三异丙酯)在碱性条件下(如正丁基锂)反应，溶剂优选为THF，生成硼酸三异丙基锂盐，然后再与KHF2反应制备得到，具体方法可参见“钯催化下2-吡啶三氟硼酸钾与芳杂卤代物的Suzuki-Miyaura偶联反应”(任伟，2011-郑州大学：有机化学，硕士论文)，该文献通过引用结合到本专利中。具体的，所述IIa可通过如下反应式所示方法制备获得：其中式(1-4)所示化合物可参考CN1894242B公开的方法制备获得，该专利公开的内容通过引用结合到本专利技术中。例如，包括但不限于(1-4)所示化合物在强碱性(如正丁基锂)条件下与硼酸酯类化合物反应，制备得到式IIa所示化合物，优选反应溶剂为THF，反应温度约为-70℃～-65℃。在另一实施方式中，优先R1为溴或碘，L为BF3、B(OH)2或所述式TD所示化合物的制备方法如下反应式：式I所示化合物与式II所示化合物反应，优选在钯催化剂催化条件下本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式TD所示化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)将化合物IV与缩水甘油丁酯在异丙醇中回流反应，生成化合物III，直接用于下一步反应，

【技术特征摘要】
2014.09.17 CN 201410474001X1.一种下式TD所示化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)将化合物IV与缩水甘油丁酯在异丙醇中回流反应，生成化合物III，直接用于下一步反应，(2)将步骤(1)得到的化合物III与二羰基咪唑在有机溶剂二氯甲烷，DMF，异丙醇或THF中于25℃～40℃反应，生成化合物I：(3)将下式I所示化合物与下式II所示化合物在钯催化剂存在下，反应生成TD所示化合物，所述的钯催化剂为二氯双(三苯基膦)钯(II)，四(三苯基膦)钯(0)，钯碳，Pd(OAc)2或PCy3/Pd2(dba)3(dba＝苯亚甲基丙酮)：其中，L为离去基团，R1为BF3或BR2R3，其中R2和R3独立的选自由OH和任意取代的C1～C6一元和二元醇组成的组，其中R2和R3在一起可以成环。2.根据权利要求1所述方法，其中所述离去基团L选自卤素，三氟甲磺酰氧基，甲磺酰氧基，和取代或未取代的苯基磺酰氧基组成的组；所述R1为BF3、B(OH)2或3.根据权利要求2所...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁建栋，陈耀，杭文明，
申请(专利权)人：博瑞生物医药苏州股份有限公司，信泰制药苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32