一种制备苏沃雷生的方法技术

本发明专利技术涉及一种苏沃雷生(suvorexant)的制备方法，所述方法通过下面的路线制备，该方法操作简捷安全，收率和产品纯度高，有很好的经济效应，适宜工业生产。

【技术实现步骤摘要】
一种制备苏沃雷生的方法
本专利技术涉及一种制备苏沃雷生的方法。技术背景Orexins(食欲素)是一种神经多肽，与睡眠-觉醒周期的调控有关，在保持人觉醒方面起重要作用。Suvorexant(苏沃雷生)是一种Orexins(食欲素)受体拮抗剂，该药物通过阻断Orexins(食欲素)传递讯息，而达到改善患者睡眠的效果。2014.08.13，美国食品及药物管理局(FDA)批准默克新型失眠药suvorexant(商品名Belsomra)上市。以下文献报道了该化合物的合成方法：Org.ProcessRes.Dev.2011,15,367-375和WO2012148553报道的合成路线如下：该路线方法通过将三氮唑中间体(式II)转化为活性酰氯后，在碱的作用下与获得的手性二氮杂环庚烷中间体(式I)反应得到苏沃雷生。上述路线存在以下缺点：需要将三氮唑中间体(式II)事先处理成活性酰氯，操作较为繁琐，且活性酰氯中间体对湿度比较敏感，容易被体系中的残存水分转化回三氮唑中间体(式II)，不能与二氮杂环庚烷中间体(式I)反应得到苏沃雷生，从而以杂质形式存在，提高纯化难度，不易得到合格API。由此可见，开发新的苏沃雷生合成方法，以克服现有技术的缺陷，具有十分重要的意义。
技术实现思路
本专利技术涉及一种苏沃雷生的制备方法。一种苏沃雷生的制备方法，概括如下：式I、II化合物溶于溶剂中，在缩合剂和碱共同作用下发生缩合反应得到苏沃雷生，其反应式如下：在该制备方法中，反应溶剂选自非质子性溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、甲苯中的一种或几种；反应所用的碱为有机碱，优选三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙基胺中的一种或几种；缩合剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N,N’-羰基二咪唑(CDI)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt)中的一种或几种；反应温度选自0℃～100℃，优选0℃～50℃。表1：文献所述苏沃雷生合成方法与本专利合成方法数据对比重复WO2012148553方法实施例1收率91％97％纯度95.2％98.1％最大单杂2.1％0.5％有益效果：本专利技术相比于现有技术，简化了繁琐的操作步骤，同时降低了体系潜在的杂质风险，提高了苏沃雷生(suvorexant)粗品的纯度；本反应条件温和，具有后处理简单，收率高，纯度高，易于工业化等优点。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。实施例1：将二氮杂环庚烷中间体I(75mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(75ml)中，接着降低体系温度至0～5℃后，加入三氮唑中间体II(79mmol)、1-羟基苯并三唑(82.8mmol)、EDCI(82.8mmol)和三乙胺(188mmol)，自然升温，室温下搅拌过夜。加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，再用5％碳酸钠溶液洗涤有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，即得苏沃雷生32.8g，收率97％，Purity：98.1％；所得产物进一步采用乙酸异丙酯和正庚烷重结晶，得白色固体31.8g，收率94％，Purity：99.8％；MS(ESI)m/z450.10([M+H]+)。实施例2：将二氮杂环庚烷中间体I(75mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(75ml)中，接着降低体系温度至0～5℃后，加入三氮唑中间体II(79mmol)、HOAt(82.8mmol)、EDCI(82.8mmol)和三乙胺(188mmol)，自然升温，室温下搅拌过夜。加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，再用5％碳酸钠溶液洗涤有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，即得苏沃雷生32.9g，收率97％，Purity：98.0％；所得产物进一步采用乙酸异丙酯和正庚烷重结晶，得白色固体31.9g，收率94％，Purity：99.8％。实施例3：将二氮杂环庚烷中间体I(75mmol)溶解于N,N-二甲基乙酰胺(75ml)中，接着降低体系温度至0～5℃后，加入三氮唑中间体II(79mmol)、HOBt(82.8mmol)、EDCI(82.8mmol)和三乙胺(188mmol)，自然升温，室温下搅拌过夜。加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，再用5％碳酸钠溶液洗涤有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，即得苏沃雷生31.9g，收率94％。实施例4：将二氮杂环庚烷中间体I(75mmol)溶解于四氢呋喃(75ml)中，接着降低体系温度至0～5℃后，加入三氮唑中间体II(79mmol)、HOBt(82.8mmol)、EDCI(82.8mmol)和三乙胺(188mmol)，自然升温，室温下搅拌过夜。加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，再用5％碳酸钠溶液洗涤有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，即得苏沃雷生31.2g，收率92％。实施例5：将二氮杂环庚烷中间体I(75mmol)溶解于乙腈(75ml)中，接着降低体系温度至0～5℃后，加入三氮唑中间体II(79mmol)、HOBt(82.8mmol)、EDCI(82.8mmol)和三乙胺(188mmol)，自然升温，室温下搅拌过夜。加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，再用5％碳酸钠溶液洗涤有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，即得苏沃雷生30.8g，收率91％。实施例6：将二氮杂环庚烷中间体I(75mmol)溶解于二氯甲烷(75ml)中，接着降低体系温度至0～5℃后，加入三氮唑中间体II(79mmol)、HOBt(82.8mmol)、EDCI(82.8mmol)和三乙胺(188mmol)，自然升温，室温下搅拌过夜。加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，再用5％碳酸钠溶液洗涤有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，即得苏沃雷生31.5g，收率93％。实施例7：将二氮杂环庚烷中间体I(75mmol)溶解于甲苯(75ml)中，接着降低体系温度至0～5℃后，加入三氮唑中间体II(79mmol)、HOBt(82.8mmol)、EDCI(82.8mmol)和三乙胺(188mmol)，自然升温，室温下搅拌过夜。加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，再用5％碳酸钠溶液洗涤有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，即得苏沃雷生29.5g，收率87％。实施例8：将二氮杂环庚烷中间体I(75mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(75ml)中，接着降低体系温度至0～5℃后，加入三氮唑中间体II(79mmol)、HOBt(82.8mmol)、EDCI(82.8mmol)和N-甲基吗啉(188mmol)，自然升温，室温下搅拌过夜。加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，再用5％碳酸钠溶液洗涤有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，即得苏沃雷生32.6g，收率96％。实施例9：将二氮杂环庚烷中间体I(75mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(75ml)中，接着降低体系温度至0～5℃后，加入三氮唑中间体II(79mmol)、HOBt(82.8mmol)、EDCI(82.8mmol)和二异丙基乙基胺(DIPEA)(1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备苏沃雷生(suvorexant)的方法，在缩合剂和碱的共同作用下，式I和式II化合物发生缩合反应得到苏沃雷生。

【技术特征摘要】
1.一种制备苏沃雷生(suvorexant)的方法，在缩合剂和碱的共同作用下，式I和式II化合物发生缩合反应得到苏沃雷生。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的溶剂选自非质子性溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、甲苯。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应所用的碱为有机碱，优选三乙胺、N-甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭效文，林建平，高晓飞，黄超，郭元斌，黄鲁宁，陶安平，顾虹，
申请(专利权)人：上海奥博生物医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31