1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物、其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种式I所示的生物碱类化合物1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物、其制备方法、及其在制备预防和/或治疗神经退行性疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物、其制备方法和用途
本专利技术涉及医药
，具体而言，涉及一种结构式I所示的生物碱类化合物1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其在制备预防和/或治疗神经退行性疾病的药物中的用途。技术背景神经退行性疾病(neurodegenerativediseases，ND)是一组以原发性神经元变性为基础的慢性、退行性神经系统疾病。该类疾病主要包括阿尔采末症(早老性痴呆，Alzheimer’sdisease，AD)、血管性痴呆(vasculardementia，VaD)、帕金森氏症(Parkinson’s，PD)等。随着当今世界人口老龄化日益严重，神经退行性疾病的发病率日趋增高，其中发病率最高的是AD。阿尔茨海默症(AD)是老年痴呆最常见的形式，其发生伴随着进行性记忆丧失和严重认知衰退，最终丧失执行功能，这严重影响了老年人的生活质量。迄今为止，神经退行性疾病确切的分子作用机制尚不清楚，为寻找理想的防治药物带来了很大的困难。β淀粉样蛋白(Aβ)是一种神经毒性物质，Aβ的聚集沉淀会加剧神经纤维缠结，在神经退行性疾病的发病中起着关键作用。目前，Aβ已经成为神经退行性疾病治疗的重要靶标。从化合物的抗β淀粉样蛋白毒性活性入手，有可能开发出新型、有针对性的治疗神经退行性疾病的药物或药物候选物。生物碱类化合物是已被证明的，能有效减轻神经退行性疾病的一类化合物。到目前为止，大量具有神经保护作用的天然或人工合成生物碱已被报道出来。目前已批准上市的治疗神经退行性疾病的药物，如石杉碱甲、加兰他敏、利斯的明等都是天然或合成的生物碱。此外，毒扁豆碱、缝仔碱、安那他品等生物碱类化合物都被证明具有不错的神经保护作用。因而通过简单方法制备具有神经保护作用的生物碱类化合物在制备预防和或治疗神经退行性疾病的药物方面具有广泛的前景。本专利技术人经过对大量的海洋天然产物及其结构修饰单体化合物的筛选，发现了一系列结构相对简单、具有良好神经细胞保护作用和认知功能障碍改善作用的新化合物：1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物。迄今为止，未见关于1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物结构、制备方法及用途的报道。本专利技术涉及的1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物作为一系列新化合物，发现其具有不错的神经细胞保护作用，其中化合物2-[5-(4-溴苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑(1i)对Aβ诱导的SH-SY5Y细胞损伤具有显著的保护活性，保护作用高于阳性药EGCG。
技术实现思路
因此，本专利技术的一个目的是提供一种如下结构式I所示的化合物1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物：优选地，式I所示化合物可以为如下式I-1所示的化合物：其中，R1、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、三氟甲基和硝基；优选地，R1、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基和硝基；更优选地，R1、R2和R3各自独立地选自氢、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和硝基；进一步优选地，R1、R2和R3各自独立地选自氢、F、Cl、Br、甲基、甲氧基、三氟甲基和硝基；在本专利技术更优选的实施方案中，本专利技术的式I所示的化合物选自如下具体化合物：化合物1a：2-(5-苄硫基-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基)苯并噻唑，化合物1b：2-[5-(3-甲基苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑，化合物1c：2-[5-(3-溴苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑，化合物1d：2-[5-(2-三氟甲基苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑，化合物1e：2-[5-(2-氯苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑，化合物1f：2-[5-(4-硝基苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑，化合物1g：2-[5-(4-甲氧基苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑，化合物1h：2-[5-(4-氟苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑，化合物1i：2-[5-(4-溴苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑，化合物1j：2-[5-(2-氯-4-氟苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑，化合物1k：2-[5-(2-氟-4-溴苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑，化合物1l：2-[5-(3,4-二氟苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑。本专利技术的另一目的是提供本专利技术化合物1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物的制备方法，可以通过如下步骤实现：式II所示的化合物在碱和溶剂的作用下与式III所示的化合物反应生成式I所示的化合物；其反应式为：其中，R1、R2和R3的定义与前述相同，X为Br或Cl。其中，碱和溶剂可以为本领域中常用的碱和溶剂；优选地，所述碱为碳酸钾，碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠；所述溶剂为乙腈，甲醇或N,N-二甲基甲酰胺；更优选地，所述碱为碳酸钾，所述溶剂为乙腈。所述反应的反应温度为室温；反应时间为1～4小时。本专利技术的再一目的是提供本专利技术化合物1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物在制备预防和/或治疗神经退行性疾病的药物中的用途。所述神经退行性疾病包括早老性痴呆(Alzheimer’sdisease)，血管性痴呆(vasculardementia)，帕金森症(Parkinson’sdisease)等。通过体外β-淀粉样蛋白神经细胞损伤模型实验中，本专利技术人首次发现该类化合物能够显著改善β-淀粉样蛋白诱发神经细胞损伤，显示该化合物可以为研究和开发新型神经退行性疾病药物提供先导化合物或者候选化合物。附图说明图1为化合物1a-1f对Aβ25-35诱发的SH-SY5Y细胞损伤的改善作用，纵坐标为细胞存活率相对于对照组的百分比；图2为化合物1g-1l对Aβ25-35诱发的SH-SY5Y细胞损伤的改善作用，纵坐标为细胞存活率相对于对照组的百分比。具体实施方式以下的实施例是说明本专利技术的，而不是以任何方式限制本专利技术。实施例1、化合物2-(5-苄硫基-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基)苯并噻唑(1a)的制备：取84mg(0.3mmol)式II的化合物溶于3ml乙腈中，加入420mg碳酸钾，100mg(0.6mmol)式III所示的化合物溴化苄，室温搅拌2小时，浓缩，加水二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析，得白色固体。收率85％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.93(m,1H,ArH),7.80(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.48(m,1H,ArH),7.34(m,6H,ArH),4.82(s,2H,CH2),4.44(s,2H,CH2).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm):165.1,163.9,163.19,152.7,135.6,135.3,129.1,128.8,128.1,126.3,124.8,121.9,121.2,36.7,26.2.HREIMS计算值：C17H13N3OS33本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如下式I所示的1,3,4‑噁二唑‑2‑甲硫基‑苯并噻唑衍生物：

【技术特征摘要】
1.一种如下式I所示的1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物：其中，R1、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、三氟甲基和硝基。2.如权利要求1所述的1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物，其中，R1、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基和硝基。3.如权利要求1所述的1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物，其中，R1、R2和R3各自独立地选自氢、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和硝基；优选地，R1、R2和R3各自独立地选自氢、F、Cl、Br、甲基、甲氧基、三氟甲基和硝基。4.如权利要求1所述的1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物，选自如下具体化合物：化合物1a：2-(5-苄硫基-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基)苯并噻唑，化合物1b：2-[5-(3-甲基苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑，化合物1c：2-[5-(3-溴苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑，化合物1d：2-[5-(2-三氟甲基苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑，化合物1e：2-[5-(2-氯苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑，化合物1f：2-[5-(4-硝基苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑，化合物1g：2-[5-(4-甲氧基苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑，化...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭跃伟，章海燕，龚景旭，冀莎莎，梅雯雯，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31