用于医疗应用的侧链可结晶聚合物制造技术

固有不透射线的侧链可结晶聚合物（ＩＲＳＣＣＰ’ｓ）在多种医疗应用中是有用的。ＩＲＳＣＣＰ的实例是包含主链、多个可结晶侧链和多个连接到所述聚合物的重原子的聚合物，所述重原子以有效使所述聚合物成为不透射线的量存在。可以将包括ＩＲＳＣＣＰ的聚合材料制造到用于至少部分闭塞体腔的医疗装置中。例如，这样一种医疗装置可以是栓塞治疗产品。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 本申请要求2004年7月8日提交的美国临时专利申请号60/586,796的优先权，通过参考将其全部结合于此。背景专利
本专利技术涉及侧链可结晶聚合物，并且特别涉及在医疗应用中有用的固有地不透射线的侧链可结晶聚合物。相关技术描述聚合物材料广泛地用在许多应用中。例如，治疗的栓塞是血管或患病的脉管结构的选择性阻塞。聚合的栓塞治疗(embolotherapy)装置和试剂的实例包括栓塞的线圈(coil)、凝胶泡沫、和粒子聚合的栓剂，例如，用于控制出血、在外科程序之前或过程中防止失血、限制或阻滞供血到肿瘤或脉管畸形，例如，子宫平滑肌瘤、肿瘤(即，化学-栓塞)、出血(例如，在出血的创伤过程中)和动静脉畸形、瘘(例如，AVF的)和动脉瘤。聚合的液体栓剂包括沉淀的和反应的体系。例如，在沉淀体系中，聚合物可以在脉管递送时溶解在生物学可接受的溶剂中，使聚合物原位沉淀。反应的体系包括氰基丙烯酸酯体系，其中，例如，将液体单体的和/或低聚的氰基丙烯酸酯混合物通过导管引入到脉管位点并原位聚合。在这个体系中，通过在血液中可得到的水引发聚合。许多技术应用涉及使用温度改变时经历转变的聚合物。例如，在医学领域，将固体聚合物引入到特定身体区域的方法是将所述聚合物加热成可流动的状态，然后将所述聚合物注入到所述区域并使它能够冷却和凝固。美国专利号5,469,867公开了据说对于闭塞活的哺乳动物中的通道是有用的侧链可结晶聚合物。据说设计这样的聚合物以便在稍微高于身体温度下它们可以被熔化以致它们是流动的，但是当冷却到身体温度时它们凝固。概述一个实施方案提供了包括主链、多个可结晶侧链和多个连接到所述聚合物的重原子的聚合物，所述重原子以有效使所述聚合物成为不透射线的量存在。另一个实施方案提供了包含这样一种聚合物的医疗装置。另一个实施方案提供了包括聚合材料的医疗装置，所述聚合材料包含生物相容的固有不透射线的侧链可结晶聚合物。另一个实施方案提供了治疗方法，其包括将医疗装置以对至少部分闭塞所述体腔是有效的量引入到哺乳动物的体腔中，其中所述医疗装置包含聚合材料，并且其中所述聚合材料包含生物相容的固有不透射线的侧链可结晶聚合物。另一个实施方案提供了制造固有不透射线的侧链可结晶聚合物的方法，该方法包含将第一单体和第二单体共聚，所述第一单体包含重原子并且所述第二单体包含可结晶的基团。另一个实施方案提供了制造固有不透射线的侧链可结晶聚合物的方法，该方法包含将侧链可结晶聚合物与重金属试剂在选择的条件下反应而将多个重原子连接到所述侧链可结晶聚合物。下面更详细地描述这些和其它实施方案。优选实施方案详述一个实施方案提供了固有不透射线的侧链可结晶聚合物(“IRSCCP”)。IRSCCP’s可以用在多种应用中，包括医疗应用，其中它们的固有的不透射线性可以提供显著的优点。这里所用的术语“固有不透射线的聚合物”指重原子通过共价或离子键所连接到的、使所述聚合物容易被医学成像技术检测(例如，用X-射线和/或在荧光透视检查过程中)的聚合物。在这个上下文中，“重原子”是当其连接到聚合物时使所述聚合物相比于不含所述重原子的聚合物更容易地被成像技术检测的原子。因为许多聚合物含有相对低原子序数的原子例如氢、碳、氮、氧、硅和硫，大多数情况下重原子具有17或更大的原子序数。优选的重原子具有35或更大的原子序数，并且包括溴、碘、铋、金、铂、钽、钨、和钡。IRSCCP’s也含有可结晶的侧链。侧链可结晶(SCC)聚合物，有时称作“类梳子”聚合物，是众所周知的，见N.A.Plate和V.P. Shibaev，J.PolymerSci.Macromol.Rev.8117-253(1974)，通过参考将其公开结合于此。IRSCCP’S可以是被改性为包括重原子的SCC聚合物，例如通过将重原子结合到SCC聚合物和/或通过将含有重原子的单体聚合而制造IRSCCP。IRSCCP’s可以具有多种构型，例如，均聚物、共聚物(例如，无规共聚物、交替共聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物)，多种立构规整度(例如，不规则的、全同立构的、无规立构的、间同立构的)，等。IRSCCP可以是两种或多种IRSCCP’s的混合物或掺合物，在所述混合物或掺合物中的每一个单独的IRSCCP’s具有不同的构型、分子量、熔点等。所述可结晶侧链连接到的IRSCCP的聚合物骨架或主链可以以多种方式构造，例如，直链的、支链的、交联的、树枝状的、单链的、双链的等。用于医疗应用的优选IRSCCP’s是生物相容的和/或可生物再吸收的。所述重原子可以连接到IRSCCP的主链和/或侧链。优选选择IRSCCP’s的可结晶侧链相互结晶而形成结晶区并且可以含有，例如，-(CH2)n-和/或-((CH2)m-O-)n基团。优选所述侧链是直链的而促进结晶。对于所述可结晶侧链中含有-(CH2)n-基团的IRSCCP’s，n优选在约6至约30的范围内，更优选在约20至约30的范围内。对于所述可结晶侧链中含有-((CH2)m-O-)n基团的IRSCCP’s，n优选在约6至约30的范围内并且m优选在约1至约8的范围内。更优选地，选择m和n以便所述((CH2)m-O-)n基团含有约6至约30个碳原子，还更优选约20至约30个碳原子。优选选择侧链之间的间隔和侧链的长度和类型以提供具有所需熔点的得到的IRSCCP。例如，对于医疗应用(例如，栓塞治疗)，优选选择侧链之间的间隔和侧链的长度和类型而为IRSCCP(和/或它结合到其中的材料)提供约30℃至约80℃范围内的熔点。当侧链之间的间隔增加时，侧链可结晶的趋势趋于减少。同样地，当侧链的柔性增加时，侧链可结晶的趋势趋于减少。另一方面，当侧链的长度增加时，侧链可结晶的趋势趋于增加。在许多情况下，IRSCCP可结晶侧链的长度可以在可结晶侧链之间平均距离的约两倍至约十倍的范围内。IRSCCP’s的实例包括下面的聚合物型式，将所述聚合物改性成包括充足的重原子而使它们成为不透射线的，并且选择所述聚合物以使烷基充分长(例如，大于约6个碳)而提供所需的熔点聚(1-烯)类、聚(丙烯酸烷基酯)类、聚(甲基丙烯酸烷基酯)类、聚(烷基乙烯基醚)类、和聚(烷基苯乙烯)类。IRSCCP’s的实例还包括下面的参考中公开的聚合物型式，它们包括(或已经被改性而包括)可结晶侧链和充足的重原子而使它们成为不透射线的美国专利号4,638,045、4,863,735、5,198,507、5,469,867、5,912,225、和6,238,687，还有2004年8月13日提交的美国临时专利申请号60/601,526，全部这些通过参考全部结合于此，并且特别用于描述SCC聚合物和制造它们的方法。在一个实施方案中，选择所述侧链为IRSCCP(或IRSCCP结合到其中的材料)提供可控的熔化温度。在优选实施方案中，聚合的栓塞治疗产品包括IRSCCP’s，由此使所述栓塞治疗产品可以用例如X-射线的技术检测。可以选择包含的IRSCCP侧链以便所述聚合的栓塞治疗产品具有高于所述产品打算提供的哺乳动物体温的熔点。例如，这样一种聚合的栓塞治疗产品可以在所述熔化温度之上加热而使它更易流动的，由此促进递送到目标脉管系统，在那里它可以冷却并且凝固以栓塞所述脉管系统。为提供不透射线性和受控熔点的IRS本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种聚合物，该聚合物包含：主链；多个可结晶侧链；和多个连接到所述聚合物的重原子，所述重原子以有效使所述聚合物成为不透射线的量存在。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-7-8 60/586,796所限定。权利要求1.一种聚合物，该聚合物包含主链；多个可结晶侧链；和多个连接到所述聚合物的重原子，所述重原子以有效使所述聚合物成为不透射线的量存在。2.权利要求1的聚合物，该聚合物具有约30℃至约80℃范围内的熔点。3.权利要求1的聚合物，该聚合物是生物相容的。4.权利要求1的聚合物，该聚合物是可生物再吸收的。5.权利要求1的聚合物，其中所述多个重原子包含具有原子序数至少为17的原子。6.权利要求5的聚合物，其中所述多个重原子包含具有原子序数至少为35的原子。7.权利要求1的聚合物，其中所述多个重原子包含选自由溴、碘、铋、金、铂、钽、钨、和钡组成的组的原子。8.权利要求1的聚合物，其中所述多个重原子共价连接到所述聚合物。9.权利要求1的聚合物，其中所述多个重原子离子地连接到所述聚合物。10.权利要求1的聚合物，该聚合物是包含至少两种不同重复单位的共聚物。11.权利要求10的聚合物，该聚合物是无规共聚物。12.权利要求10的聚合物，该聚合物是嵌段共聚物。13.权利要求1的聚合物，其中所述重原子以使侧链结晶性破坏最小的方式连接到所述聚合物。14.权利要求1的聚合物，该聚合物包含式(I)的重复单位 其中X1和X2各自独立选自Br和I组成的组；y1和y2各自独立是零或1至4范围内的整数；A1选自下列基团组成的组 R3选自由C1-C30烷基、C1-C30杂烷基、C5-C30芳基、C6-C30烷基芳基、和C2-C30杂芳基组成的组；R4选自由H、C1-C30烷基、和C1-C30杂烷基组成的组；R1是 Z是O或S；R5和R6各自独立选自由-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-、和-(CH2)a-组成的组；a是零或1至8范围内的整数；J1和J2各自独立选自由Br和I组成的组；并且Q是包含约6至约30个碳原子的可结晶基团。15.权利要求14的聚合物，其中Q包含约20至约30个碳原子。16.权利要求14的聚合物，其中R5是-CH＝CH-或-(CH2)a-；R6是-(CH2)a-；且Q是包含约10至约30个碳原子的酯基。17.权利要求1的聚合物，该聚合物包含式(II)的重复单位 其中R7是H或CH3；A3是分子量约为500或更少的化学基团；并且A3具有至少一个连接到所述聚合物的重原子。18.权利要求17的聚合物，其中A3包含金属羧酸盐或金属磺酸盐。19.权利要求18的聚合物，其中A3包含钡。20.权利要求17的聚合物，其中A3包含酯或酰胺键。21.权利要求17的聚合物，其中A3包含具有至少一个选自由溴和碘组成的组的卤素原子的芳基。22.权利要求1 7的聚合物，其中A3包含式-L1-(CH2)n2-L2-Ar1的化学基团，其中L1和L2各自独立表示无、酯、醚或酰胺基；n2是零或约1至约30范围内的整数；并且Ar1包含含有约2至约20个碳原子的卤代芳基。23.权利要求17的聚合物，该聚合物包含第二重复单位，所述第二重复单位包含至少一个可结晶侧链。24.权利要求23的聚合物，其中所述第二重复单位属于式(III) 其中R8是H或CH3；L3是酯或酰胺键；并且R9包含C6至C30的烃基。25.权利要求1的聚合物，该聚合物包含式(IV)的重复单位 其中A4表示H或含有约1至约30个碳的化学基团；A3是分子量约为500或更少的化学基团；并且A3具有至少一个连接到所述聚合物的重原子。26.权利要求25的聚合物，其中A3包含具有至少一个选自由溴和碘组成的组的卤素原子的芳基。27.权利要求25的聚合物，该聚合物包含第二重复单位，所述第二重复单位包含至少一个可结晶侧链。28.权利要求27的聚合物，其中所述第二重复单位属于式(V) 其中R10包含C6至C30烃基并且R11表示H或C1至C30烃基。29.一种包含权利要求1的聚合物的医疗装置。30.权利要求29的医疗装置，该医疗装置还包含有效量的至少一种治疗剂。31.一种包含聚合材料的医疗装置，所述聚合材料包含生物相容的固有不透射线的侧链可结晶聚合物。32.权利要求31的医疗装置，其中所述聚合材料包含与所述固有不透射线的聚合物混合的第二聚合物。33.权利要求31的医疗装置，其中所述固有不透射线的聚合物是可生物再吸收的。34.权利要求31的医疗装置，该医疗装置被构造为可递送到哺乳动物体腔。35.权利要求34的医疗装置，该医疗装置被构造为通过注射或通过导管可递送的。36.权利要求34的医疗装置，该医疗装置包含栓塞治疗产品...

【专利技术属性】
技术研发人员：DK布兰多姆，J策尔廷格，EV施密德，JJ马隆，
申请(专利权)人：雷瓦医药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]