用于多种应用的固有不透射线的可生物再吸收的聚合物制造技术

本发明专利技术的优选实施方案涉及聚合的医疗装置，例如支架。更具体而言，这里公开的组合物包含含卤素的酚部分，它可以用作需要可生物再吸收和不透射线的和物理机械性质的医疗装置和其它用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】有关申请的交叉引用根据35 U.S.C.§119(e)，本申请要求2004年8月13日提交的美国临时专利申请号60/601,526的利益。
技术介绍
专利
本专利技术的优选实施方案涉及用于制造医疗装置例如支架的固有不透射线的可生物再吸收的聚合物。更具体而言，所述聚合组合物包括含卤素的酚部分。相关技术描述由金属或聚合物组成的医疗装置每天都用于许多的临床应用。金属医疗装置一般是不透射线的，原因在于材料的本性，然而聚合物医疗装置一般不是天然不透射线的。因此，对于另外的不透射线可生物再吸收的聚合的制剂存在需要，所述剂型用在提供为多种医疗程序提供不透射线性的优点。这样一种设备的主要实例包括如下所述的血管支架。血管支架(Vascular stents)广泛地用在多种的应用中，包括，特别是，在心脏病的治疗中。已经报道，在1998年，大约6千1百万美国人有某种形式的心脏病，自从约1990年，其已经是美国唯一的最主要的死亡原因。一种类型的心脏病，冠心病(CAD)，其特征至少部分在于，经由供血到心肌的动脉的血流抑制，原因在于蚀斑(动脉硬化)在所述动脉中的积累。怀疑CAD是美国发生的每5例死亡当中1例的原因。在2001年，大约一百一十万人具有新的或复现的心肌梗死(由于冠心病的心脏病发作)。例如，参见美国心脏协会(American Heart Association)报告的“Heartand Stroke Statistical Update”，2001，American Heart Association，Dallas，TX。当前每年超过500,000美国人治疗阻塞的冠状动脉。考虑到老龄化的人口预计经过下一个10年这个数字将加倍。血管支架一般包含网筛管(mesh tube)，在血管成形术过程期间已经用气囊将动脉扩张之后将所述网筛管插入到动脉以保持动脉开放。典型地，将血管支架安装在经由股动脉插入的气囊导管上并推进到冠状动脉中的所需位置。那里，所述气囊是膨胀的，因而展开所述支架并对着脉管壁挤压而将它锁定在适当位置。大多数支架构成自金属，包括，例如，不锈钢或镍钛金属互化物。当这样的金属支架拥有某些合乎需要的特征时，例如充分的径向强度以保持受试者动脉张开和不透射线性(允许植入的支架是可见的并通过X-光射线摄影/荧光透视法监控)，金属支架也显示许多显著的缺点。例如，动脉中金属支架的插入和扩展趋于进一步损害患病的脉管，由平滑肌细胞和基质蛋白质通过支架支柱产生的向内生长潜在地导致内膜增生的发展和所述脉管的进一步的阻塞。与金属支架的使用有关的另一个缺点是一旦展开，则它们在脉管壁内成为永久居住者一在它们的有效性已经结束很久以后。实际上，支架的使用寿命估计是在约6至9个月的范围内。在这个时间以后，由永久的金属植入物施加在脉管结构上的长期应力和应变被认为是促进支架中再狭窄。与金属支架的使用有关的另一个缺点是在脉管之内多个永久金属支架的放置可以是对随后的外科旁路的障碍。此外，第一个金属支架的展开可以成为后面的在相同脉管之内末端部位的第二支架递送的物理障碍。与金属支架相反，可生物再吸收的支架在脉管之内可以不比它的有效性耐久。而且，可生物再吸收的支架可以用于递送更大剂量治疗剂，因为可以将药物和/或生物制剂涂敷在支架上也可以埋置在所述装置本身中。此外，这种支架可以同时或在它生命周期的不同时间递送多样的药物和/或生物制剂，以治疗血管病的特定方面或情况。另外，可生物再吸收的支架也可以便于血管的相同大致区域的重再治疗疗。美国专利号6,475,477(“所述‘477专利”)教导由具有水解不稳定的聚合物骨架和促进聚合物降解和再吸收的悬垂自由羧酸基团的不透射线的生物相容聚合物形成的医疗装置；通过参考全部结合于此。不仅许多公开的聚合物对于在支架中的用途是不理想的，具有自由羧酸基团的聚合物是从具有苄基保护的游离酸部分制备的，所述游离酸部分是在钯催化剂和氢存在下经由氢解作用从所述聚合物选择性除去的。虽然这种方法用于除去具有很少或不具有聚合物骨架裂开的苄基保护基是有效的，但在其中使用的钯催化剂是相对昂贵的，并且痕量的钯难以从聚合物产品除去。已经在2005年7月7日提交的美国专利申请序号11/176,638和2004年9月27日提交的美国专利申请序号10/952,274中解决了‘477专利的一些上述缺陷，二者都通过参考全部结合于此。然而，尚有另外的不透射线的可生物再吸收的聚合制剂的需要，所述制剂提供适合于在制造各种可植入的医疗装置中使用的有利物理化学性质。参考Hutmacher D W，Sittinger M，Risbud MV.Scaffold-based tissueengineeringrationale for computer-aided design and solid free-formfabrication systems.Trends Biotechno1.2004 Jul；22(7)354-62.专利技术概述为了概述本专利技术，本专利技术的某些方面、优点和新特征已经在上文描述于此。当然，应当理解依照本专利技术的任何具体的实施方案未必可以实现全部这样的优点。因而，可以以实现或最优化在这里教导或提出的一个优点或一组优点的方式实施或进行本专利技术，不必实现在这里可以教导或提出的其它优点。一个实施方案提供了固有不透射线的、生物相容的、可生物再吸收的聚合物，其中所述聚合物包含一个或多个式(I)的重复单元 其中X1和X2各自独立选自Br和I组成的组；y1和y2各自独立是零或1至4范围内的整数，限制条件是y1和y2之和至少是1；R1是 R13和R14各自独立选自由-CH＝CH-、-(CH2)c-、-(CHJ1)-、-CHJ2-CHJ3-、-CH＝CH-(CHJ1)-、和-(CH2)c-(CHJ1)-组成的组；c是零或1至8范围内的整数；J1、J2和J3各自独立选自由H、Br、I、-NH-Q2和-C(＝Z8)-OQ3组成的组；Q1、Q2和Q3各自独立是H或包含约1至约30个碳的非结晶的基团；Z7和Z8各自独立是O或S；A1选自由下列组成的组 和 R5选自由H、C1-C30烷基、和C1-C30杂烷基组成的组。在优选实施方案中，选择X1、X2、y1和y2以便X1和X2以有效给予所述聚合物不透射线的量存在。在包含式(I)的重复单元的聚合物实施方案中，式(I)中的R1是 其中R3是H或不结晶的C1至C29烃；Z1和Z2各自独立地是O或S；和m是1至8范围内的整数。在包含式(I)重复单元的聚合物的另一个实施方案中，式(I)中的R1是 其中R3是H或不结晶的C1至C29烃；Z1和Z2各自独立地是O或S；和j和m各自独立是1至8范围内的整数。在包含式(I)重复单元的聚合物的另一个实施方案中，式(I)中的R1是 其中R3和R4各自独立是H或不结晶的C1至C29烃；Z1、Z2和Z3各自独立是O或S；和j和m各自独立是1至8范围内的整数。另一个实施方案提供包含固有不透射线的、生物相容的、可生物再吸收的聚合物的医疗装置，其中所述聚合物包含一个或多个如上述式(I)的重复单元。在优选实施方案中，所述医疗装置包含支架。另一个实施方案提供了用于治疗脉管内部位的系统，其包含这样一种支架和具有展开装置的导管，其中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种固有不透射线的、生物相容的、可生物再吸收的聚合物，其中所述聚合物包含一个或多个式（Ⅰ）的重复单元：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］各自独立选自Ｂｒ和Ｉ组成的组；ｙ１和ｙ２各自独立是零或１至４范围内的整数，限制条件是ｙ１和ｙ２之和至少是１；Ｒ↑［１］是＊＊＊；Ｒ↑［１３］和Ｒ↑［１４］各自独立选自由－ＣＨ＝ＣＨ－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｃ］－、－（ＣＨＪ↑［１］）－、－ＣＨＪ↑［２］－ＣＨＪ↑［３］－、－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨＪ↑［１］）－、和－（ＣＨ↓［２］）↓［ｃ］－（ＣＨＪ↑［１］）－组成的组；ｃ是零或１至８范围内的整数；Ｊ↑［１］、Ｊ↑［２］和Ｊ↑［３］各自独立选自由Ｈ、Ｂｒ、Ｉ、－ＮＨ－Ｑ↑［２］和－Ｃ（＝Ｚ↑［８］）－ＯＱ↑［３］组成的组；Ｑ↑［１］、Ｑ↑［２］和Ｑ↑［３］各自独立是Ｈ或包含约１至约３０个碳的不结晶的基团；Ｚ↑［７］和Ｚ↑［８］各自独立是Ｏ或Ｓ；Ａ↑［１］选自由下列组成的组＊＊＊Ｒ↑［５］选自由Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３０］烷基、和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３０］杂烷基组成的组。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：DK布兰德姆，J策尔廷格，
申请(专利权)人：雷瓦医药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]