一种星型共聚物自组装纳米胶束的制备方法技术

一种星形共聚物自组装纳米胶束的制备方法，包括如下步骤：制备端基为羧基的聚甲基丙烯酸甲酯：制备三臂聚合物ｔｒｉ－ａｒｍ　Ｐ（ＮＩＰＡＡｍ－ｃｏ－ＤＭＡＥＭＡ）：以铈－醇组成的氧化还原体系为引发剂，将单体Ｎ－异丙基丙烯酰胺和Ｎ，Ｎ－二甲基胺乙基甲基丙烯酸甲酯进行自由基共聚合；制备星形共聚物，将上述制得的星形两亲共聚物溶于透析袋中，置入蒸馏水中进行透析，得到共聚物胶束。本发明专利技术星型聚合物胶束做为一种药物载体，能够通过利用外部的或体内固有的环境的变化而达到在病理区域的药物靶向释放，提高药物治疗效率。

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
在过去的十年中，两亲共聚物不仅在基础科学领域，而且在生物医药领域， 特别是在药物运载体系中，已经吸引了人们众多的关注。在选择性溶剂中，两 亲嵌段共聚物能够自组装形成多种形态的纳米聚集体，尤其是由疏水性的内核 及亲水性的外壳所组成的球形聚合物胶束，在药物载体系统中有着重要的应 用。在用于药物载体系统的核-壳型聚合物胶束中，疏水性的内核可以作为一 个纳米容器用来装载疏水性的药物，而亲水性的外壳则起到有效的空间保护防 止胶束间的聚集，另外还可能对亲水外壳进行修饰增加靶向或其它功能基团。 与传统的表面活性剂形成的胶束相比较，聚合物胶束具有高得多的热力学稳定性。聚合物胶束的低临界胶束浓度(CMC)比传统的表面活性剂胶(10—3-10—4 mol/L)束低大约1000倍。同样的，聚合物胶束还有许多的优点如制备方法 简便易行；无须对装载药物进行修饰即可获得较高的包封率；在体内慢性积累 的风险较小以及易于实现对药物释放行为的控制等。与粒子尺寸较大的其它药 物载体相比较，由于聚合物胶束在水溶液中的尺寸较小(〈200 nm)，不但可 以减小网状内皮吞噬系统(RES)对其的非特异性吸收，还可以利用非选择性 滞留效应(EPR effect),从而实现对抗癌药物的选择性传递作用。如上所述， 目前，聚合物胶束被认为是极有前景的药物传递系统(DDSs)之一。药物载体的主要目的是为了能够控制和调节药物在体内的分布。由于在不 同组织或器官的许多病理区域(如发炎，肿瘤和外伤等)都会表现出区域的温 度升高(2-5°C)或者是pH下降(l-2.5个pH单位)，并且在实体肿瘤区域进 行定位加热的技术己有应用，刺激响应(如温度或环境pH等)激发的药物载 体的应用将会是增强病理区域药物活性的有效途径。通过化学设计可以很容易 地制备刺激敏感的聚合物胶束。通常，这一类聚合物是由温度或pH敏感的链 段所构成，如聚异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)、聚丙烯酸(PAA)、聚甲基丙烯酸 (PMAA)、聚甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯(PDMAEMA)以及它们的共聚物等。在过去的几年中，研究者都对基于PNIPAAm的温度响应聚合物胶束进行了 研究。Yokoyama等报道了由温度响应的Poly (NIPAAm-c^DMMm)链段作为亲水 嵌段，生物可降解的聚乳酸(poly(D， L-lactide))，聚己内酯(poly( f-caprolactone)) 或者乳酸与己内酯的共聚物 (poly(D， L-lactide-f -caprolactone))作为疏水链段的共聚物胶束。这 些共聚物胶束能够装载抗癌药阿霉素(doxorubicin),并表现出了温度响应的 药物释放行为。同样的，基于PNIPAAm的两亲嵌段聚合物PSt-^PNIPAAm和 PBMA-^PNIPAAm的合成也有文献报道。这一类共聚物胶束在水溶液中，对应于 重复的温度变化显示出了可逆的分散/聚集行为。研究者希望这些共聚物胶束 不但能够利用EPR效应在体内显示空间的选择性，而且能够通过定位加热的方 法增强聚合物胶束在靶向区域的保持能力。Yang等合成了不同组成的 poly (NIPMm-^H)MAAm) -Zr" poly (D， L-lactide-c^glycolide)嵌段共聚物， 并研究了共聚物胶束的温度敏感性及其对阿霉素的释放行为。Zhang等报道了 数种具有独特结构的基于PNIPAAm的自组装聚合物胶束，包括一种星型的嵌段 共聚物和"Y"型的共聚物。由于它们具有独特的胶束结构，这些聚合物都 显示出了较高的药物包封率以及独特的温度响应药物释放行为。他们的研究也 表明，通过选择合适的共聚物结构能够有效的控制相应的药物运载体系的药物 释放动力学特性，如药物的包封效率和药物的释放速率等。另一方面，基于PEG和甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸丙酯 或者丙烯酸丁酯的pH敏感嵌段共聚物的聚合物胶束也已用于对药物 candesartancilexetil (CDN)的装载和控制释放。Leroux的小组报道了这些 共聚物能够自组装形成胶束，并且显示出对CDN的高载药率和pH依赖型的药 物释放模式。Yang的工作小组报道了基于两嵌段共聚物 poly(2-ethy1-2-oxazoline)-Z^poly(L-lactide)的共聚物胶束。他们的实验 结果显示，在通常的生理条件下(pH7.4)聚合物胶束的结构能够保持疏水药 物D0X，当聚合物胶束感受到类似于细胞内的pH变化(内涵体和溶酶体中约为 pH 4 5)时，能够选择性的释放D0X。 Bae的研究小组开发了一种pH敏感的 肿瘤定位聚合物胶束，该胶束由共聚物poly(L-lactic acid)+poly(ethylene glycol)+poly(X-histidine)自组装形成。他们推 断该聚合物胶束在水溶液中能够形成以PLA和polyHis链段为疏水内核，以 PEG链段为外壳的"花"状(flower-like)胶束。聚合物胶束的pH敏感性来 源于当环境轻微酸化，polyHis链段发生离子化，所引起的胶束的疏水内核的 解离。这一机理就为聚合物胶束经历微小的pH变化(pH 7.2 - 6.5)而触发 聚合物胶束释放装载药物提供了可能性。近来，为了提高药物载体的靶向定位能力和治疗效率，人们制备了许多具有双刺激响应的药物载体。人们合成了一种胆固醇接枝的共聚物poly(NIPAAm-c^DMAAm-ctHJA)，并且用于包封水溶性极差的抗癌药物，紫杉 醇(paclitaxel)。基于该胆固醇接枝聚合物的载药胶束显示出了一种极为有 用的pH相关的温度响应特性，而且在pH 5. 0的环境下其药物释放速率显著高 于在pH 7.4的环境下，有利于抗癌药物在肿瘤区域的定位释放。Zhang的研 究小组开发了基于十一烯酸和NIPAAni的温度、pH双响应共聚物 poly (UA_/^NIPAAm)，并作为药物载体对疏水药物强的松(prednisone acetate) 进行包封。该药物载体系统表现出了显著的温度响应的控制释放行为和独特的 pH响应药物释放行为。Jiang的研究小组报道了一种基于共聚物 P (NIPMm-co-AA) -b-PCL的纳米自组装粒子。该粒子表现出了对温度和pH敏感 的双响应特性，并且其响应温度和pH变化的范围非常适合应用于靶向抗癌药 物的载体系统。然而，我们注意到，大多都是使用了含有羰基的单体(M， MA orUA)作为pH敏感基团，通常都在pH低于7.4的环境中，表现出更高的药物 释放速率，而应用于肿瘤的靶向定位。为了能够拓展双响应的药物载体在生物 医药中的应用范围，开发能够对具有不同微环境的其它病理区域进行耙向定位 的，新型的双响应药物载体，也显得十分重要。
技术实现思路
本专利技术的目的，在于提供， 能在水溶液中能够形成纳米聚合物胶束。本专利技术一种星形共聚物自组装纳米胶束的制备方法，包括如下步骤a. 制备端基为羧基的聚甲基丙烯酸甲酯以巯基丙酸为链转移剂，将单体 甲基丙烯酸甲酯用引发剂偶氮二异丁腈在有机溶剂中， 一定温度下，进 行自由基聚合反应；b. 制备三臂聚合物tri-arm P(NIPAAm-co-DMAEMA):以铈本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种星形共聚物自组装纳米胶束的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：　ｅ．制备端基为羧基的聚甲基丙烯酸甲酯：以巯基丙酸为链转移剂，将单体甲基丙烯酸甲酯用引发剂偶氮二异丁腈在有机溶剂中，一定温度下，进行自由基聚合反应；　ｆ．制备三臂聚合物ｔｒｉ－ａｒｍ　Ｐ（ＮＩＰＡＡｍ－ｃｏ－ＤＭＡＥＭＡ）：以铈－醇组成的氧化还原体系为引发剂，将单体Ｎ－异丙基丙烯酰胺和Ｎ，Ｎ－二甲基胺乙基甲基丙烯酸甲酯进行自由基共聚合；　ｇ．制备星形共聚物：将以上制备的两种聚合物在溶剂中加入Ｎ－羟基琥珀酰亚胺和二环己基碳二亚胺，反应一定时间，产物在乙醚中沉淀，过滤后真空干燥至恒重；　ｈ．将上述制得的星形两亲共聚物溶于透析袋中，置入蒸馏水中进行透析，得到共聚物胶束。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘云海，曹小红，乐长高，罗明标，
申请(专利权)人：东华理工大学，
类型：发明
国别省市：36[中国|江西]