本发明专利技术涉及一种维生素E修饰的肠溶聚碳酸酯两亲性聚合物，如通式（），其特征在于所用的聚乙二醇分子量为2000~10000，聚碳酸酯的聚合度为8~160，维生素E的取代度为2~50。该类材料形成自组装胶束，有较强的增溶药物的能力，载药量较高。材料存在pH敏感性，在胃中的酸性环境中没有药物突释，在肠中碱性环境下药物缓慢释放。利用该材料作为口服药物载体进行药物传递，可以保护药物不在胃中酸性环境中沉淀析出，提高药物在小肠中的吸收，抑制P糖蛋白对药物的外排作用，增加药时曲线下面积，有利于提高口服难溶性药物的生物利用度。本发明专利技术是一种新型的pH敏感肠溶性材料。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂新辅料和新剂型领域，涉及一种具有pH敏感的，有P糖蛋白抑制作用的新型肠溶口服聚碳酸酯材料的制备及载体制备，及其作为药物载体在药物传递中的应用。
技术介绍
现今，大于60％的市售药物是经口服途径给药的产品。口服给药的特点有方便，无痛，与患者有较高的顺应性，特别是适于需要长期给药的患者。而70％的化学实体是难溶性药物，因此通过制剂手段，解决口服药物的难溶性问题有意义重大。近年来，大量的实验结果说明了纳米制剂作为药物载体的优势，包括小粒径，较低的毒性和副作用，易于被修饰功能基团等。与纳米粒的稳定静态结构相比，纳米胶束具有动态的结构，有更好的动力学和热力学性质。纳米胶束的疏水内核能够在水环境中增溶且包裹药物。在纳米胶束中，pH敏感的材料能够保证胶束在胃中的酸性条件下保持稳定不释药，保护药物在胃的剧烈环境中药物不析出和降解，而进入小肠后在较高的pH中释放药物。现有的口服pH敏感肠溶材料大多是基于聚丙烯酸，聚谷氨酸/赖氨酸，羧基功能化的聚己内酯。这些载体在低pH条件下羧基质子化，形成不溶的疏水内核，而在高pH条件下羧基去质子溶解，使疏水区的药物得以释放。但是由于羧基易解离的亲水性质，使胶束对难溶性疏水药物的载药量相对较低，需要在酸性条件下制备，才能顺利包载药物。这样会降低患者的顺应性，且也会影响药物长期储存的稳定性。所以设计更优良的药物传递肠溶载体是有意义的。聚酯材料在生物医药领域的应用非常广泛，主要是由于它们具有低毒性，可生物降解和较好的生物相容性。其中，聚碳酸酯有着较低的玻璃转化温度和熔点，较容易水解和较高的弹性的特点，已经被应用于生物医药的材料中，如手术缝合线，生物可降解的弹性体，经典纺丝纤维形式的组织工程支架等。除了生物机械材料的应用，聚碳酸酯已经被尝试作为胃漂浮微球，注射凝胶和聚合物胶束的材料用于药物载体的设计。维生素E作为一种脂溶性维生素，与它的衍生物已经显示出了作为药物传递载体的优势。它的生物相容性和对难溶性药物的亲和能力，使之成为药物传递系统中常用的功能基团。维生素E衍生物TPGS(维生素E聚乙二醇琥珀酸酯)可以有效提高细胞摄取，延长药物的半衰期，并且有P糖蛋白抑制的效果。对难溶性药物的生物利用度有明显提高。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有pH敏感的肠溶聚合物材料。本专利技术第二个目的在于提高难溶性药物的口服生物利用度。本专利技术第三个目的在于提供本专利技术的pH敏感的肠溶聚合物材料在抑制P糖蛋白对药物的外排，促进药物吸收中的应用。本专利技术的第四个目的是提供一种新型的维生素E功能化的两亲性聚碳酸酯材料，用于药物传递系统。本专利技术通过以下技术方案实现上述目的：一种维生素E和羧基功能化的口服肠溶聚碳酸酯材料是有良好的稳定性好、功能性强、包封率高的、有利于药物生物利用度提高的增溶载体。所述的维生素E修饰的肠溶聚碳酸酯(Ⅰ)的结构式通式如下：其中，x＝21～229，优选43～113，(m+n)＝8～160，n＝2～50。R可为C1-C4烷基，氢，或形成其他聚乙二醇衍生物的取代基。所述的聚合物载体以聚乙二醇为亲水端，分子量1000～10000，优选2000～5000；聚碳酸酯的聚合度(m+n)优选8～64，更优选16～36；维生素E的取代度(n)为2～50，优选2～25，更选2～8，最优为2～5。维生素E修饰的肠溶聚碳酸酯材料PEG-PCC-VE，其特征在于采用如下步骤制备(合成路线中PEG以PEG单甲基醚为例)：(a)单体合成：2,2-二羟甲基丙酸(Ⅰ)和氯苄反应，得到羧基保护的2,2-二羟甲基丙酸苄酯(Ⅱ)，(Ⅱ)与氯甲酸乙酯进行闭环反应，得到单体(Ⅲ)反应式如下：(b)聚合反应：以mPEG5000或其衍生物作为引发剂，以1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)为催化剂，通过控制(Ⅲ)的量得到聚合度不同的白色固体(Ⅳ)。(c)式(Ⅳ)聚合物经过钯碳还原反应，脱掉苄氧基保护，得到羧基功能化的聚合物式(Ⅴ)化合物。反应式如下：(d)式(Ⅴ)化合物通过与酰氯反应，将羧基变为酰氯，再与维生素E相连。得到式(Ⅵ)化合物。反应式如下：步骤(d)使用氯化亚砜与羧基反应，形成酰氯，其余未连接维生素E的酰氯会水解为羧酸。步骤(d)得到的终产物PEG-PCC-VE。所述的维生素E修饰的肠溶聚碳酸酯具有pH敏感性，在胃中不溶，在肠中释药；可增溶难溶性药物，提高口服生物利用度的功能。所述的维生素E修饰的肠溶聚碳酸酯，通过乳化溶剂挥发法与难溶性药物、蛋白质、基因类药物自组装形成载药聚合物胶束。其中难溶性药物可为他克莫司类，阿霉素类，紫衫烷类、喜树碱类、蒽醌类抗肿瘤药或二氢吡啶类、非甾体抗炎药中的任一物质或其衍生物，基因类药物为DNA或SiRNA。所述的维生素E修饰的肠溶聚碳酸酯聚合物胶束的制备方法，步骤如下：乳化溶剂挥发法是将上述的聚合物和药物同时溶解于有机溶剂(如四氢呋喃，丙酮等)，蒸发除有机溶剂，高速离心除去游离药物，得到载药胶束。本专利技术具有以下有益效果：制备一种新型的多功能的两亲性聚合物，且制备过程温和，易操作。所制备的载药聚合物胶束，制备简便，粒径较小且均一，包封率高，临界胶束浓度低，稳定性好。载体具有明显的pH敏感性，药物经胶束载体包裹在胃中没有突释，在肠道中缓慢释药。对可作为难溶性药物、易被酸破坏药物和蛋白质的储库。体外细胞实验证明本专利技术的肠溶聚碳酸酯材料是可以促进口服药物的吸收，提高药物的口服生物利用度附图说明图1为本专利技术pH敏感性的主要原理图。图2为本专利技术作为药物载体的主要机制图图3为本专利技术实施例1中所合成的单体及聚合产物的1HNMR谱图。图4为本专利技术实施例1中所合成的单体及聚合物的红外谱图。图5为本专利技术实施例1中所合成的聚合物的GPC图。图6为本专利技术实施例1中所合成的单体及聚合物的示差扫描热分析图。图7为本专利技术实施例2不同浓度的mPEG113-PCC36-VE5包载芘的荧光激发光强度比值I340/I336与浓度对数关系图。图8为本专利技术实施例3星点效应优化胶束制备过程的结果图。图9为本专利技术实施例4得到的纳米胶束的动态光散射和扫描电镜表征的粒径分布图。图10为本专利技术实施例5得到的纳米胶束的X射线衍射和图11为本专利技术实施例5得到的纳米胶束的示差扫描热分析图。图12为本专利技术实施例7中纳米胶束的他克莫司体外释放曲线。图13为本专利技术实施例8不同pH条件下胶束pH依赖的粒本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种维生素E修饰的肠溶聚碳酸酯，其特征在于：由聚乙二醇为亲水端，聚碳酸酯连接维生素E为疏水端，结构式如(Ⅰ)所示：其中，x＝21～229，m+n＝8～160，n＝2～50；R为C1‑C4烷基，氢，或形成其他聚乙二醇衍生物的取代基。
【技术特征摘要】
1.一种维生素E修饰的肠溶聚碳酸酯，其特征在于：由聚乙二醇为亲水端，聚
碳酸酯连接维生素E为疏水端，结构式如(Ⅰ)所示：
其中，x＝21～229，m+n＝8～160，n＝2～50；
R为C1-C4烷基，氢，或形成其他聚乙二醇衍生物的取代基。
2.根据权利要求1所述的维生素E修饰的肠溶聚碳酸酯，其特征在于，所述的
聚乙二醇分子量1000～10000，优选2000～5000；聚碳酸酯的聚合度(m+n)为8～160，
优选8～64，更优选16～36；维生素E的取代度n为2～50，优选2～25，更选2～8，
最优为2～5。
3.根据权利要求1或2所述的维生素E修饰的肠溶聚碳酸酯，其特征在于，所
述聚乙二醇选自分子量在1000～10000的聚乙二醇，聚乙二醇单甲基醚或其他聚
乙二醇衍生物，优选聚乙二醇单甲基醚。
4.权利要求1所述的维生素E修饰的肠溶聚碳酸酯的制备方法，其特征在于采
用如下步骤制备：
(a)单体合成：2,2-二羟甲基丙酸(Ⅰ)和氯苄反应，得到羧基保护的2,2-二羟甲
基丙酸苄酯(Ⅱ)，(Ⅱ)与氯甲酸乙酯进行闭环反应，得到单体(Ⅲ)反应
式如下：
(b)聚合反应：以mPEG5000作为引发剂，以1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯为催化
【专利技术属性】
技术研发人员：翟英雷，孙进，王萌霖，何仲贵，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21
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