化合物制造技术

结构（Ⅰ）的聚合物，其制备方法、用于其制备的中间体、含有这些聚合物的药物组份及它们在降低人血清胆固醇治疗中的应用：其中，Ｒ＋［１］为饱和或不饱和Ｃ－［６］—Ｃ－［２０］烷基；Ｒ＋［２］和Ｒ＋［３］相同或不同，各为Ｃ－［１－４］烷基；Ｘ－为生理上可接受的相反离子；ａ、ｂ和ｃ为数目，表示存在于所述聚合物中随机分布的单位的相对摩尔百分数，（ｂ）约为０．５—１０摩尔百分比；而（ｃ）约为３０—９９摩尔百分比；ｎ为一个数，表示为所述聚合物中重复单位数。（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的聚苯乙烯阴离子交换聚合物、其制备方法、用于其制备的中间体、含有该聚合物的药物组成及用于降低人血浆中胆固醇水平的用途。冠心病(CHD)是当今社会最为严重的健康问题之一，全世界对流行病的研究表明CHD的发病率与一些独立的风险因素有关，具体地说，例如高浓度的血清胆固醇(血胆固醇过多症)。这些不利因素会导致动脉粥样硬化，在严重的情况下，最终还会导致间歇性跛行、脑血管机能不全、血栓形成及心博停止。已知离子交换聚合物，特别是聚苯乙烯聚合物可用做螯合剂以结合肠道中未吸收的胆汁酸和盐，形成复合物然后在粪便中排出。这种螯合导致通过肠肝循环重新回到肝中的胆汁酸的数量减少。而由肝胆固醇合成取代的胆汁酸将耗尽肝胆固醇，调节肝LDL受体，然后降低血浆胆固醇水平。这些螯合聚合物被认为可用于治疗血胆固醇过多，并且现已证实用胆汁螯合剂减少血清胆固醇对预防冠心病发作具有良好的作用。本领域已知具有这种螯合活性的聚苯乙烯聚合物一般为那些具有二或三低级烷基铵基，如三甲基铵基。例如，英国专利1286949公开了一系列具有5-20%交联度的大孔隙聚苯乙烯聚合物，英国专利1579490公开了一系列交联度为8-20%的微孔隙聚合物。此外，英国专利2026501公开了一系列具有特殊的吸水容量，即含水为69～73%(聚合物重量)的特别的聚苯乙烯聚合物。在以上的每个例子中，聚苯乙烯聚合物都具有二或三低级烷基铵基，特别是三甲基铵基团。考来烯胺(英国专利929391)是一个基于聚苯乙烯聚合物的一种特殊试剂，目前用于通过结合肠道中的胆汁酸而降低人血清胆固醇水平。考来烯胺是一种交联的阴离子交换聚苯乙烯聚合物，它具有结合到聚合物骨架上的可离子化的三甲基铵基团。但是，使用该试剂会产生一些不必要的副作用，例如，它不好吃，但又必须大量服用(每天高达36g)，所以在某些情况下会造成胃气胀、便泌及其它肠道副作用。此外，就须要用的聚合物的量而言，其结合胆汁酸的能力是不够的。因此，本专利技术的目的是提供可克服现有的螯合剂缺点的化合物，提供用于降低人血清胆固醇水平的改进的胆汁酸螯合剂。因此，本专利技术首先提供结构(Ⅰ)的聚苯乙烯聚合物 其中，R1为一个饱和或不饱和的C6-C20的烷基;R2和R3为相同或不同，各个为C1-C14的烷基;X-为一个生理上可接受的相反离子;a、b和c是一些数目，它们为在所述聚合物中以随机分配形式存在的这些单位的相对摩尔百分比，(b)的摩尔百分比从约0.5到10，(c)的摩尔百分比从约30到99;n为所述聚合物中重复单位数;适当的R1为饱和或不饱和C6-C20烷基。R1为饱和C6-C20烷基较好。优选的是R1为饱和C8-C14烷基;最优选的是C12烷基，特别是不分歧的C12烷基。适当的R2和R3一般为相同或不同的基团，都是C1-C4烷基;较优选的是它们为相同的基团;最优选的是R2和R3同为甲基。适当的(b)一般为所述聚合物的约0.5-10摩尔百分比，较优选的(b)是为所述酆衔锏脑 -8摩尔百分比;最优选的是约1-4摩尔百分比。适当的X-一般为生理上可接受的相反离子如硫酸根、碳酸氢根、碳酸根、甲酸根、乙酸根、磺酸根、丙酸根、丙二酸根、琥珀酸根、苯果酸根、酒石酸根、柠檬酸根、马来酸根、延胡索酸根、抗坏血酸根、葡糖酸根、磷酸根，或卤离子，或氨基酸阴离子如天冬氨酸或谷氨酸。更适合的X-为磷酸根、硫酸根或卤离子较好;优选的是卤离子，特别是氯离子。n是一个数，它为所述聚合物中的重复单元的数目。由于三维交联，不能给n以精确的数目，但在任何情况下，n都将大于1，000。本专利技术聚苯乙烯聚合物的特征还在于，如果每个相反离子都可与胆汁酸交换，则它们的总交换容量，即为聚合物理论上的最大容量。在本说明书中，总交换容量的术语定义为每克聚合物干重中相反离子的毫当量数。合适的总交换容量一般为，例如在相反离子X-为卤离子如氯时，约为1.5-3.5毫当量Cl-/克聚合物。该范围中优选的聚合物的总交换容量为2至3毫当量Cl-/克聚合物。此外，应该注意(a)、(b)和(c)的大致摩尔百分比可由单体混合物计算，或者，在某些情况下，(c)可由微量分析数据计算。应该注意本文所用的术语“胆汁酸”包括胆汁酸、胆汁酸盐及其共轭物。本专利技术的聚苯乙烯聚合物可通过类似于本领域那些已知的方法制备。因此，本专利技术进一步提供制备结构(Ⅰ)的聚苯乙烯聚合物的方法，它包括(a)将结构(Ⅱ)多聚物与结构R1R2R3N(Ⅲ)的胺反应 结构(Ⅱ)中a、b、c和n如结构(Ⅰ)所述，Y为可被胺取代的基团，R1R2R3N(Ⅲ)中，R1-R3如结构(Ⅰ)所述;(b)将结构(Ⅳ)化合物与结构R4Y的化合物反应 结构(Ⅳ)中a、b、c和n如结构(Ⅰ)所述，Z为NR1R2或NR2R3，其中R1～R3如结构(Ⅰ)所述;结构R4Y(Ⅴ)中，当Z为NR1R2时R4为C1-4烷基，或者当Z为NR2R3时，则R4为饱和或不饱和C6-20烷基，Y为可被胺取代的基团。结构(Ⅱ)的聚合物与结构(Ⅲ)的胺之间的反应可在适当的溶剂中在高温下进行。适当的溶剂包括，例如C1-4链烷醇、N-甲基-吡咯烷酮、四氢噻吩砜、二甲基甲酰胺、硝基甲烷或四氢呋喃。优选的反应是在约50至80℃下在N-甲基吡咯烷酮中进行到24小时或直至反应完成。结构(Ⅳ)的聚合物和结构(Ⅴ)的化合物之间的反应可在适当的惰性溶剂中在高温下进行，惰性溶剂如C1-4链烷醇、硝基甲烷、四氢噻吩砜、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺或四氢呋喃。结构(Ⅱ)的中间体聚合物可自市场购得，或者也可由本领域已知的方法从易得的原料制备。例如，其中Y为氯的结构(Ⅱ)的聚合物可通过下述方法制备，即在含有聚乙烯醇的水混悬液中，在起始剂如AIBN存在下，将氯甲基苯乙烯、苯乙烯和二乙烯苯在高的温度下进行反应。或者，结构(Ⅱ)聚合物可通过类似于本领域已知的方法直接从聚苯乙烯制备，例如，当Y为氯时通过聚苯乙烯的氯甲基化制备。结构(Ⅳ)的某些中间体是新的并进一步形成本专利技术结构(ⅣA)化合物 其中a、b、c和n如结构(Ⅰ)所述，ZA为NR1R2或NR1R3，其中R1-R3如结构(Ⅰ)所述。结构(Ⅳ)的中间体聚合物可通过下述方法制备，即在与所述结构(Ⅱ)化合物和结构(Ⅲ)化合物反应的相同或相似条件下，将结构(Ⅱ)聚合物与结构为R2NH的胺反应，其中R2为R1R2或R2R3。或者，结构(Ⅳ)的中间体聚合物可在标准聚合条件下，通过苯乙烯、二乙烯苯和结构(Ⅴ)的化合物聚合而制备 其中ZA如结构(ⅣA)中所述。例如，聚合反应可在起始剂存在下在含有例如聚乙烯醇的水悬浮液中在高温度下进行。合适的起始剂包括，例如AIBN。结构(Ⅴ)的中间体化合物可由结构R2NH的胺与结构(Ⅴ)相应化合物反应而制备，其中R2为R1R2或R1R3，ZA为可被胺取代的基团。已发现在体外实验中结构(Ⅰ)的聚苯乙烯聚合物被结合到胆酸上，在体内的动物模型中发现结构(Ⅰ)的聚合物可增加粪便中检出的胆酸的量。特别是，与已知的螯合剂如考来烯胺相比，令人惊讶地发现结构(Ⅰ)的聚合物具有意想不到的活性指征，而该指征据认为在降低动物，特别是人的胆固醇水平方面是优于已知化合物的。更具体地说，在体外实验中，当与考来烯胺比较，发现结构(Ⅰ)的化合物可结合相当量的胆酸/克聚合本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备结构（Ｉ）聚苯乙烯聚合物的方法＊＊＊（Ｉ）其中：Ｒ↑［１］为饱和或不饱和Ｃ↓［６］－Ｃ↓［２０］烷基；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］可相同或不同，各为Ｃ↓［１－４］烷基；Ｘ↑［－］为生理上可接受的相反离子；ａ、ｂ和ｃ为数目，表明存在于所述聚合物中随机分布的单位的相对摩尔百分比，（ｂ）约为０．５－１０摩尔百分比，（ｃ）约为３０－９９摩尔百分比；ｎ是一个数，表示所述聚合物中重复单位的数目，该制备方法包括：（ａ）将结构（Ⅱ）的聚合物与结构↑［１］Ｒ↑［２］Ｒ↑［３］Ｎ（Ⅲ）的胺反应，＊＊＊（ＩＩ）式（Ⅱ）中，ａ、ｂ、ｃ和ｎ如结构（Ｉ）所述，而Ｙ为可被胺取代的基团；结构式（Ⅲ）中Ｒ↑［１］至Ｒ↑［３］如结构（Ｉ）所述；或者（ｂ）将结构（Ⅳ）的化合物与结构Ｒ↑［４］Ｙ（Ｖ）的化合物反应：＊＊＊（ＩＶ）（Ⅳ）中，ａ、ｂ、ｃ和ｎ如结构（Ｉ）所述，Ｚ为ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］或ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］，其中Ｒ↑［１］－－↑［３］如结构（Ｉ）所述，结构Ｒ↑［４］Ｙ（Ｖ）中↑［４］为Ｃ↓［１－４］烷基或一个饱和或不饱和Ｃ↓［６－２０］烷基，Ｙ为一个可被胺取代的基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾伯特安译扎萨夏米埃克，迪阿德烈玛丽贝纳迪希基，
申请(专利权)人：史密丝史莱恩及法国实验所，
类型：发明
国别省市：GB[英国]