N－磺基壳聚糖的制备方法技术

一种高效定位制备Ｎ－磺基壳聚糖的方法，将脱乙酰度在７０％以上的壳聚糖悬浮于水中形成壳聚糖悬浮液，用碳酸氢钠溶液调节其ｐＨ值至９－１０，再逐滴加入磺化剂ＳＯ＃－［３］／ＤＭＦ（三氧化硫／Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺）水溶液，壳聚糖与磺化剂的摩尔比为１∶５－１０，６５℃下反应１５－３０小时后生成高含量Ｎ－磺基壳聚糖。本发明专利技术工艺简单，操作方便，生产周期短，制备的Ｎ－磺基壳聚糖含量高，可作为抗凝血性肝素的廉价替代品。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种新型高效定位制备N-磺基壳聚糖的方法，所得产物具有良好的抗凝血性，是制备天然肝素的廉价替代品。天然肝素作为一种重要的生化药物，是一簇酸性粘多糖化合物的统称，由葡萄糖胺磺酸、葡萄糖醛酸及艾杜糖磺醛酸组成，有着良好的抗凝血特性，广泛应用于临床。壳聚糖的磺化衍生物具有与肝素相近的结构特点，且价格低廉，是制备类肝素药物的基础。研究表明，肝素的抗凝血活性与其磺化位置有关，N-磺基对活性影响重大，C3位O-磺基对其有促进作用，而C6位O-磺基作用不明显。。与之相似，壳聚糖磺化物的抗凝血活性也主要是由N-磺基引起。另外，壳聚糖磺化衍生物也是一种水溶性两性高分子，可用作絮凝剂、分散剂、免疫原载体、水溶性药物载体等。自1946年Karrers用氯磺酸与甲壳素在吡啶中反应，首次合成了甲壳素磺化物以来，对壳聚糖的磺化方法主要集中在有机介质中进行。传统的磺化方法首先将壳聚糖在大量DMF或吡啶中浸泡预处理1至2天，再加入磺化试剂浓H2SO4、SO3/DMF、SO3/吡啶、氯磺酸/吡啶在DMF或吡啶等有机介质中反应。但这种方法周期长，成本高，而且难以控制其磺化位置和含量，会将壳聚糖上的C3与C6的羟基和C2上的氨基同时磺化，无法在指定位置定向磺化壳聚糖。为实现这样的目的，本专利技术的技术方案中，将壳聚糖这种具有与肝素类似骨架的天然高分子悬浮于水中，并调节其pH值至9-10，逐滴加入磺化剂，充分搅拌后进行反应，反应结束后，用水洗涤产物，并用去离子水渗析至中性，即可得高含量N-磺基壳聚糖。本专利技术具体的实施方法如下将脱乙酰度在70％以上的壳聚糖悬浮于水中，形成5％重量百分比的壳聚糖悬浮液，充分搅拌，用1摩尔/升碳酸氢钠溶液调节其pH至9-10，再逐滴加入25％-50％重量百分比的磺化剂SO3/DMF(三氧化硫/N，N-二甲基甲酰胺)水溶液，壳聚糖与磺化剂的摩尔比为1∶5-10，65℃下反应15-30小时，反应结束后，用水稀释产物，离心分离出浆状物，再用去离子水渗析其至中性，真空干燥后得高含量N-磺基壳聚糖。本专利技术选用水作反应介质，与传统制备方法中的吡啶/DMF等有机介质相比，磺化剂在水中对N位有比O位更强的定位反应活性。用碳酸氢钠溶液调节反应液，可保证在该反应条件下，壳聚糖中的游离氨基保持非质子化，更易于有效反应。用该种方法磺化壳聚糖可以保证产物中含有较多N-磺基壳聚糖，还可通过控制磺化剂的用量控制磺化程度。而且水作反应介质减少了对壳聚糖的预处理时间，减化了工艺，降低了成本。本专利技术工艺简单，操作方便，生产周期短，制备的N-磺基壳聚糖含量高，可作为抗凝血性肝素的廉价替代品。实施例1脱乙酰度75％的壳聚糖与25％SO3/DMF(三氧化硫/N，N-二甲基甲酰胺)的实施。称取2克脱乙酰度为75％的壳聚糖，研磨，悬浮于40毫升水中，充分搅拌，用1摩尔/升碳酸氢钠溶液调节悬浮液pH值在9-10，再加入20毫升水，搅拌0.5小时。将9.8克25％的磺化剂SO3/DMF溶于20毫升水中，逐滴滴入悬浮液中，65℃反应20小时，反应结束后，将反应液用去离子水稀释，再离心沉淀，倾去上层清液，直到悬浮液呈胶状，再将该胶状液用去离子水透析至中性。过滤干燥后得到淡黄色产物。实施例2脱乙酰度92％的壳聚糖与25％SO3/DMF(三氧化硫/N，N-二甲基甲酰胺)的实施。称取2克脱乙酰度为92％的壳聚糖，研磨，悬浮于40毫升水中，充分搅拌，用1摩尔/升碳酸氢钠溶液调节悬浮液pH值在9-10，再加入20毫升水，搅拌0.5小时。将9.8克25％的磺化剂SO3/DMF溶于20毫升水中，逐滴滴入悬浮液中，65℃反应20小时，反应结束后，将反应液用去离子水稀释，再离心沉淀，倾去上层清液，直到悬浮液呈胶状，再将该胶状液用去离子水透析至中性。过滤干燥后得到淡黄色产物。实施例3脱乙酰度92％的壳聚糖与50％SO3/DMF(三氧化硫/N，N-二甲基甲酰胺)的实施。称取2克脱乙酰度为92％的壳聚糖，研磨，悬浮于40毫升水中，充分搅拌，用1摩尔/升碳酸氢钠溶液调节悬浮液pH值在9-10，再加入20毫升水，搅拌0.5小时。将4.9克50％的磺化剂SO3/DMF溶于20毫升水中，逐滴滴入悬浮液中，65℃反应20小时，反应结束后，将反应液用去离子水稀释，再离心沉淀，倾去上层清液，直到悬浮液呈胶状，再将该胶状液用去离子水透析至中性。过滤干燥后得到淡黄色产物。权利要求1.一种高效定位制备N-磺基壳聚糖的方法，其特征在于将脱乙酰度在70％以上的壳聚糖悬浮于水中，形成5％重量百分比的壳聚糖悬浮液，充分搅拌后用1摩尔/升碳酸氢钠溶液调节其pH值至9-10，再逐滴加入25％-50％重量百分比的磺化剂三氧化硫/N，N-二甲基甲酰胺水溶液，壳聚糖与磺化剂的摩尔比为1∶5-10，65℃下反应15-30小时，反应结束后，用水稀释产物，离心分离出浆状物，再用去离子水渗析其至中性，真空干燥后得N-磺基壳聚糖。全文摘要一种高效定位制备N－磺基壳聚糖的方法，将脱乙酰度在70％以上的壳聚糖悬浮于水中形成壳聚糖悬浮液，用碳酸氢钠溶液调节其pH值至9－10，再逐滴加入磺化剂SO文档编号C08B37/00GK1472227SQ0312905公开日2004年2月4日 申请日期2003年6月5日 优先权日2003年6月5日专利技术者田丰, 刘预, 胡克鳌, 赵斌元, 陈刚, 田 丰 申请人:上海交通大学本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高效定位制备Ｎ－磺基壳聚糖的方法，其特征在于将脱乙酰度在７０％以上的壳聚糖悬浮于水中，形成５％重量百分比的壳聚糖悬浮液，充分搅拌后用１摩尔／升碳酸氢钠溶液调节其ｐＨ值至９－１０，再逐滴加入２５％－５０％重量百分比的磺化剂三氧化硫／Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺水溶液，壳聚糖与磺化剂的摩尔比为１∶５－１０，６５℃下反应１５－３０小时，反应结束后，用水稀释产物，离心分离出浆状物，再用去离子水渗析其至中性，真空干燥后得Ｎ－磺基壳聚糖。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：田丰，刘预，胡克鳌，赵斌元，陈刚，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]