用于制备聚葡糖醛酸酐和/或其盐的方法技术

本发明专利技术描述了用于制备聚葡糖醛酸酐（ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｏｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ　　ａｃｉｄ）和／或其盐的方法。对通过氧化获得的含有聚葡糖醛酸酐的材料进行部分或完全水解以形成均相系统，接着在所述均相系统中进行离子交换；并在任何有机和无机过氧化物中的一种或多种存在下进行补充氧化。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于制备包含聚葡糖醛酸酐(polyanhydroglucuronic aicd， PAGA)及其盐的产品的方法及其用途。该产品特别适于医学、药学和化妆 品。本文所用的术语聚葡糖醛酸酐及其盐包括其共聚物，特别是与脱水葡 萄糖的共聚物。
技术介绍
除蛋白质外，多糖代表生物圈中发现的最广泛的生物聚合物。作为实 例，自然界中每年合成高达1012公吨纤维素，纤维素是一种1，4卩D-葡聚糖 (l，4|3D-glucane)。例如在主链中通过1,2; 1,3; 1,4和1，6;或1，2禾B1，4糖 苷键连接的、主要源自微生物的其它a和P葡聚糖随本领域进行的研究变得 越来越重要。是寡糖或多糖的聚合链中葡糖醛酸单元的存在和它们的分子 量和主要糖苷键的类型构成了它们的免疫刺激、抗肿瘤、抗凝或止血效应 的基础G)。葡糖醛酸葡聚糖可优选通过用氮氧化物相对特异性地选择性氧化天然 多糖的吡喃葡萄糖单元的C6碳原子上的伯醇基团来制备，其中基本单元的 Cl醛基通过糖苷键进行保护。已经公开了许多用于从天然葡聚糖制备葡糖醛酸葡聚糖和葡糖醛酸聚 糖(glucuronanes)的方法，它们使用气态形式的NOx的氧化效应(2， DE 0941282; DE 0967144)，在惰性液体如氢化烃的非极性反应环境中(USSR SU 937462; US 4347057; EP 0492990)或者在酸如HN03、 113 04或它们与 HS04的混合物的极性环境中(其中N0X大部分通过剂量引入(dosed introduction)还原物质特别如NaN02在该氧化液中直接产生)(GB 709684; CS AO 185366; GB 1593513; (3)， (4))进行，或者反应环境通过向HN03 水溶液中引入液体NOx产生(US 4100341)。这些方法的缺点归于如下事实，即它们对葡聚糖分子的氧化效应是不 均匀的并且仅是相对特异性的，因为除了生成吡喃葡萄糖单元C6碳的糖醛酸型羧基外，还发生其它类型的连续反应(例如C6上形成ON02和NO基 团)和二次反应(例如在末端碳Cl和C4，尤其是在C2和C3碳上形成COOH 和其它氧化了的基团)。根据许多出版物(5、 6、 7、 8)，对通过NOx的作用 制备的聚葡糖醛酸酐的广泛测试已使我们获得如下结论，即除C6碳上的羧 基外，还形成其它醛类、酮类和它们的縮合产物，它们对聚葡糖醛酸酐产 物的稳定性具有重要影响。近年来((9，10)和US 6,127,573)， 一种称为TEMPO方法的用于多糖氧化 的新方法在于C6碳上用次氯酸钠的氧化在溴化物离子存在下被2，2,6,6-四 甲基哌啶-l-氧基基团催化。与用NOx氧化类似，该方法的缺点也是由于多 相反应(特别是晶体区域中的多相反应)导致高产物非同质性。从上文很显然，制备具有要求的物理和化学性质的用于药物和化妆品 的稳定的PAGA产物决不是简单的事情。在卫生保健实践中，人们经常遭遇损伤期间发生或者与外科手术相关 的毛细血管出血的情况。伤口愈合常依赖于获得快速止血(homeostasis)和形 成凝血块，以特别地用于保护伤口免于感染。己证明施用D葡糖醛酸-1,4卩 D-葡聚糖(所谓的氧化纤维素)作为无毒可吸收的局部止血剂以阻止表面损 伤出血或实质器官出血、骨出血以及一般而言使用常规止血手段可能难以 发挥作用或起效慢并且效果较差的情况在类似的情况中是特别有效的。以上描述的已知方法的其它缺点是各多糖颗粒或纤维的氧化和降解程 度都不均匀，大分子中结合氮和其它不稳定位点的含量不均匀，以及它们 的分子量分布范围很宽，总的说来是可导致在施用该产品作为止血剂时生 物中吸收的不均匀或者导致结合其它物质或药物如麻醉药、抗生素或细胞 抑制剂的因素。W098/33822描述了用于制备稳定的聚葡糖醛酸酐的方法，所述聚葡糖 醛酸酐具有适于预期用途的受控物化性质，因此减少或完全消除了所制造 的常规产品的缺点并拓宽了其可能的应用范围。W098/33822克服了以上描 述的许多缺点。制备了稳定的微分散PAGA，其结晶度降低，它与脱水葡 萄糖的共聚物及其盐减少，具有高纯度。所制备的稳定的微分散PAGA具 有易控制的物化性质。任何用于制备氧化纤维素产品的改进方法都会有广泛的应用。
技术实现思路
根据本专利技术，提供了，其包括 以下步骤水解含有聚葡糖醛酸酐的材料以形成基本上均相的系统；和 接着对该水解步骤的产物进行离子交换。在一个实施方案中，所述含有聚葡糖醛酸酐的材料是通过合适的多糖 的氧化获得的。在一个实施方案中，所述含有聚葡糖醛酸酐的材料是通过用氮氧化物 氧化或者在TEMPO催化剂存在下使用次氯酸钠氧化获得的。在一个实施方案中，所述方法包括在一种或多种有机和无机过氧化物 存在下对所述离子交换步骤的产物进行补充氧化。在本专利技术的一个方面，提供了用于制备包含聚葡糖醛酸酐和/或其盐的 产品的方法，其中对通过合适的多糖的氧化获得的含有聚葡糖醛酸酐的材 料进行以下步骤在含水系统中部分或完全水解；离子交换；禾口在任何有机和无机过氧化物中的一种或多种存在下的补充氧化。该方法可以在含水系统中进行，所述含水系统可以包含有机溶剂掺加 物。所述有机溶剂可选自乙醇、异丙醇或其它与水混溶的醇或有机溶剂中 的任何一种或多种。在一个实施方案中，所述含水系统包含至少一种无机和/或有机盐和/ 或碱。所述无机和/或有机盐和/或碱可以选自碱金属和/或碱土金属的氯化 物、硫酸盐、碳酸盐、甲酸盐、醋酸盐，碱金属和/或碱土金属的氢氧化物， 烷基胺和垸醇胺中的任何一种或多种，浓度在0.001-5 mo1/1范围内。在一个实施方案中，所述离子交换步骤在水溶性和/或部分水溶性无机 /有机盐或碱存在下进行。所述无机和/或有机盐和/或碱可以选自氢氧化物、 氯化物、硝酸盐、硼酸盐、硫化物、硫酸盐和醋酸盐中的任何一种或多种。该方法可以在-5'C至5(TC的温度下进行，优选在15-3(TC的温度下进行。在一个实施方案中，水解进行约15至约30分钟的时间。离子交换可以进行约15至约30分钟的时间。 在一个实例中，所述补充氧化进行约15至约30分钟的时间。 在一个实施方案中，所述方法包括沉淀、洗涤和干燥所述产物的步骤。 所述方法可以包括将所述产物脱水的步骤。可以在沉淀前将pH调节至 2.0-8.5。可以使用合适的与水混溶或部分混溶的有机溶剂洗涤所述产物和/ 或将其脱水，和/或以合适的方式转化所述产物，用于预期的后续应用。可以在20-105'C的温度下干燥所述产物。干燥后，可以碾磨和/或筛分 所述产物。在一个实施方案中，补充氧化期间的氧化环境通过选自过氧化氢、过 氧化钠或过氧化镁、过氧酸及它们的盐、次氯酸盐和亚氯酸盐中的一种或 多种的氧化剂的存在来建立。所述含有聚葡糖醛酸酐的物质可以是通过包括天然或再生纤维素或淀 粉在内的合适的多糖的氧化获得的。本专利技术还提供稳定的微分散聚葡糖醛酸酐及其盐，其无论在什么情况 下都通过本专利技术的方法制备。所述稳定的微分散聚葡糖醛酸酐及其盐可以在它们的聚合链中含有 8-30重量％的羧基、至多5重量％的羰基和至多0.5重量％的结合氮，所述 羧基的至少80重量％为糖醛酸型。所述聚合链的分子量可以为1><1本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于制备聚葡糖醛酸酐和／或其盐的方法，其包括以下步骤：　　　　水解含有聚葡糖醛酸酐的材料以形成基本上均相的系统；和　　　　接着对该水解步骤的产物进行离子交换。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R德沃夏克，J布里斯坦斯基，I桑塔尔，A理查森，
申请(专利权)人：奥特雷塞尔发展服务有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]