在其结构中具有葡糖醛酸衍生物和葡糖胺衍生物的化合物、其制备方法及其用途技术

１）在其结构中具有葡糖醛酸衍生物和葡糖胺衍生物的如下通式（１）的化合物、该化合物的可药用盐和溶剂化物或该盐的溶剂化物，２）一种制备化合物１）的方法，３）一种含有化合物１）的药物组合物，４）具有至少一种化合物１）作为侧链结构的聚合物，５）含有化合物１）或聚合物作为活性成分之一的涂敷剂以及６）模塑制品、人造器官、医学装置和用于细胞培养的设备，其通过使用聚合物４）和／或涂敷剂５）生产。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及在其结构中具有葡糖醛酸衍生物和葡糖胺衍生物的新型化合物、制备该化合物的方法、含有该化合物的药物组合物以及在其侧链结构中具有该化合物的聚合物、使用它们生产的模塑制品以及使用模塑制品作为组分生产的人造器官、医学装置和细胞培养设备。
技术介绍
近年来，血栓形成在西方国家和日本已经成为死亡的主要原因之一。它是超过癌症的死亡的主要原因，如果该原因包括动脉疾病如心肌梗塞和大脑梗塞的话。在血栓形成中涉及各种因素，且血管损伤如动脉硬化通常构成血栓形成的基础。血管内皮细胞使正常的血管具有高抗血栓形成性。然而，血小板在血管损伤的位置如动脉硬化的病灶处附着于活化的血管内皮细胞上，或附着于因损伤而暴露的血管内皮下组织上，因而趋于形成病理性血栓。作为抑制病理性血栓形成的药物，用于抑制血小板的附着或聚集的药物，即“抗血小板药”已经引起人们的注意，且已经广泛用于临床。抗血小板药的历史相对较短，且期望开发更好的这类药物。如上所述，血管内皮细胞使正常的血管具有高抗血栓形成性。血管内皮细胞的作用将更详细讨论。血管内皮细胞是一类单层细胞，其连续覆盖全身的血管腔。正常的血管内皮细胞起着宽范围的作用，如①抑制血管通透，②血管腔的抗血栓形成，③调节血管平滑肌的松弛和收缩，和④控制血管壁细胞的游移或生长。因此，血管内皮细胞据说在维持血管呈原样上具有核心作用。据说人随血管老化而老化，且血管壁随老化而损伤。当血管壁损伤和破裂时，血管的破裂表现为心血管疾病，如心肌梗塞、主动脉瘤、大脑出血或坏死。血管壁破裂的最主要原因是动脉硬化。目前治疗或预防动脉硬化的绝大多数方法集中于改进脂质代谢，且通常将抗血脂药用作药物。给予的其他药物是在动脉硬化的部位防止血管阻塞的抗血小板药或抗凝药。然而，这些药物不能可靠地治疗血管壁的破裂。它们被预期通过抑制为破裂的原因的高脂血症或为破裂发展的原因的血栓形成而具有预防破裂发展的间接作用。对于动脉硬化的产生或发展，血管内皮细胞的损伤或功能丧失被认为是重要且比不可少的。如前所述，对于常规的治疗，只有机体的修复功能一直依赖于血管破裂的主要原因的消除，这是最重要的治疗方法，即血管内皮细胞的再生和机能恢复。因此，“血管内皮再生治疗”-一种促进已经损伤且失去其固有机能的血管内皮细胞的再生和机能恢复的治疗-据信是非常有用的治疗，能克服常规治疗的缺点。然而，可用于血管内皮再生治疗的药物一直还未投入实际使用，且需要高质量药物的开发。血管内皮再生治疗的一个实例由一个研究报告(Asahara,T.等，循环(Circulation),94,3291,1996)提供，在该研究中，在试验损伤的兔的血管内皮损伤部位引入血管内皮生长因子(VEGF)的基因，以表达VEGF，且研究了其效力。经皮经腔冠状血管成形术(PTCA)是一种使插入血管中的气囊导管膨胀以使因动脉硬化的发展而形成的狭窄部位扩张的方法(即气胀术)。该方法是冠状动脉硬化的已知治疗方法之一。然而，在手术6个月后，在30-50％患者中发现再狭窄，因此该方法存在大的问题。再狭窄据说是一种由气胀术引起的动脉硬化，且发展迅速。除了气胀术的工具和对导管的改进外，至今已经尝试了使用各种药物进行的治疗。它们仍不充分，且希望开发较好的治疗方法和药物。血管内皮再生治疗可以有效预防PTCA后再狭窄(参见Asahara等的报告)，且希望开发用于该治疗的优异药物。局部缺血疾病如心肌梗塞的预测受许多因素影响，且侧副管发展的程度已被认为是预测的最重要的决定性因素之一。在充分发展的侧副管的存在下，甚至如果发生狭窄或阻塞(梗塞)，组织的局部缺血或坏死被抑制，并且梗塞尺寸的减小和对预测的改进均可达到。作为侧副管形成的机理，一直强调血管内压和血流的变化。然而，曾报道在侧副管形成过程中在血管内皮细胞或血管平滑肌细胞中观察到伴有DNA合成的细胞分裂图象。应理解的是侧副管形成的过程不能简单地认为是现有的吻合血管因物理因素而扩张，但该过程的至少一部分是涉及构成血管壁的细胞生长的新血管形成。近年来，已有人尝试用称为“血管生成治疗法”的新治疗法来治疗缺血性心脏病(例如，Yanagisawa-Miwa,A.等，《科学》，257,1401,1992)。血管生成治疗法试图促进缺血组织周围的血管生成，从而主动固定侧副管并保护缺血组织。它是一种可以称为“药理分流治疗法”的新治疗法。然而，该治疗法一直未投入实际使用，且希望开发可用于该法的优异药物和治疗方法。也曾尝试利用血管生成生长因子(如成纤维细胞生长因子)来治疗创伤(例如参见Hockel,M.等，Arch.Surg.,128,423,1993)。人造器官被设计用于通过使用人造材料的模塑制品或使用它们作为组分的装置补充或替换各种活组织和器官如心脏、血管、心脏瓣膜、肺、胰、肾、肝、皮肤和粘膜的机能。人造器官在植入体内时或与通过在血管中插入套管而取出的血液接触时发挥其功能。因此，用于它的材料必须具有可用性而不对人体造成伤害，即生物相容性。限定人造器官的生物相容性的最重要体内反应是血栓形式反应。血小板附着和聚集是参与血栓形成反应的重要生物反应，与凝血蛋白的活化并列。这些反应提供正常的体内防御系统必需的止血功能。还有一种可能性是当血液与人造器官接触时，发生血小板附着和聚集所介导的血栓形成。在血栓形成时，人造器官不能发挥其因有功能。为了避免诸如血栓形成的缺点，曾尝试开发既不引起血小板附着也不引起其聚集的材料，即抗血栓形成材料。已进行了各种研究，但材料的研究仍不令人满意。希望开发出优异人造器官的开发所必需的较好抗血栓形成材料。为了避免血栓形成，已尝试开发在与血液接触时不引起血栓形成的材料，即抗血栓形成材料。在体内直接接触血液的是构成血管内皮的血管内皮细胞，且在正常的血管内皮细胞上无血栓形成。当然，最好的抗血栓形成材料是血管内皮细胞，它是天然的抗血栓形成材料。若与血液接触的人造器官表面象完整器官一样用血管内皮细胞涂敷，则不发生血栓形成反应。作为积极利用血管内皮细胞的抗血栓形成性能开发人造器官的尝试，已试图在临床上应用新生紧密愈合促进人造血管等，得到了一些成功结果(例如，Noishiki,Y.等，Trans.Am.Soc.,Artif.Intern.Organs.,27,309,1986)。已经采取的方法如使用嗜细胞材料以及增加模塑制品的孔隙率以促进细胞穿入。然而，很少有人尝试通过使用促进血管内皮细胞生长的物质来促进用该细胞的涂敷。除了人造器官外，具有接触血液机会的医学装置理想的是应使用抗血栓形成材料，因为若其与血液的接触引起血小板附着和聚集则是不利的。由于这些原因，希望开发较好的抗血栓形成材料。此外，具有促进血管内皮细胞生长的作用的物质可用作细胞培养组合物或细胞培养设备的材料。专利技术公开从上述描述可以清楚地看出，医学实践中的一个重要挑战是提供优异的抗血栓形成药和优异的抗血栓形成材料。此外，细胞生物学中医学实践和试验的一个重要挑战是提供优异的血管内皮细胞生长促进物质和具有血管内皮细胞生长促进活性的优异高分子物质。为满足这些挑战，本专利技术的专利技术人进行了广泛的研究。结果发现通式(1)的化合物、该化合物的可药用盐和溶剂化物或该盐的溶剂化物具有优异的血小板附着/聚集抑制作用。他们还发现以这些化合物作侧链结本文档来自技高网...

【技术保护点】
在其结构中具有葡糖醛酸衍生物和葡糖胺衍生物的如下通式（１）的化合物、该化合物的可药用盐和溶剂化物或该盐的溶剂化物：式（１） ＊＊＊ 其中 Ｒ↑［１］表示保护性基团，或下式（２）－（５）中的任一个，其中Ｒ↑［１０］表示氢原子、保护性基团、或下式（６）－（８）中的任一个，且Ｒ↑［１１］表示氢原子或保护性基团，条件是当Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］各自为氢原子或保护性基团时，Ｒ↑［１］可以相对于ＣＯＯＲ↑［４］以反式或顺式键合， 式（２） －ＯＲ↑［１０］ 式（３） －ＮＨＲ↑［１１］ 式（４） －ＣＨ↓［２］Ｒ↑［１１］ 式（５） －ＳＲ↑［１１］ 式（６） ＊＊＊ 式（７） ＊＊＊ 式（８） ＊＊＊ 或当Ｒ↑［１０］为式（６）－（８）中的任一个时，在式（６）－（８）中的Ｒ↑［１２］－Ｒ↑［２８］，除Ｒ↑［１３］，Ｒ↑［１７］和Ｒ↑［２６］外，是相同或不同的且各自表示氢原子或保护性基团，且Ｒ↑［１３］，Ｒ↑［１７］和Ｒ↑［２６］各自表示叠氮基或下式（９） 式（９） －ＮＲ↑［２９］Ｒ↑［３０］ 其中Ｒ↑［２９］和Ｒ↑［３０］是相同或不同的，且各自表示氢原子或保护性基团， Ｒ↑［２］－Ｒ↑［８］是相同或不同的，且各自表示氢原子或保护性基团， Ｒ↑［９］表示氢原子、保护性基团或下式（１０）或（１１） 式（１０） ＊＊＊ 式（１１） ＊＊＊ 其中Ｒ↑［３１］－Ｒ↑［３７］是相同或不同的，且各自表示氢原子或保护性基团，以及ｎ表示０－２５的整数，条件是当ｎ为０时，Ｒ↑［１］为式（２）的基团，Ｒ↑［１０］为式（８）的基团，且Ｒ↑［９］为式（１０）或（１１）的基团， 条件是在式（１），（６）－（８）和（１０）－（１１）中，保护性基团是相同或不同的，且各自表示具有１－８个碳原子的任选被取代的直链或支链烷基、具有２－８个碳原子的任选被取代的直链或支链链烯基、具有１－８个碳原子的任选被取代的酰基、任选被取代的芳族酰基或任选被取代的芳族烷基， 除Ｒ↑［１３］，Ｒ↑［１７］和Ｒ↑［２６］外，作为Ｒ↑［２］－Ｒ↑［３７］的保护性基团中的任何两个可以一起形成具有３－８个碳原子的任选被取代的亚烷基、具有３－８个碳原子的任选被取代的环状亚烷基、任选被取代的亚苄基或任选被取代的邻苯二甲酰基，和 当ｎ为２或更大时，Ｒ↑［２］－Ｒ↑［８］在各重复单元中可以是相同或不同的。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：八塚信明，佐藤信行，森山茂，玉井忠和，西川正纯，
申请(专利权)人：吗鲁哈株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]