肽胃泌酸调节素衍生物制造技术

本发明专利技术公开了经修饰的肽胃泌酸调节素衍生物。这种衍生物可用于治疗代谢疾病如糖尿病和肥胖症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及肽胃泌酸调节素(oxyntomodulin)衍生物，其合成，及其 用于治疗代谢疾病诸如糖尿病和肥胖症的用途。
技术介绍
激素肽胃泌酸调节素(OXM,高血糖素-37)是在肠和中枢神经系统 (CNS)中处理的前原胰高血糖素(preproglucagon)的翻译后产物，并且响 应食物摄入由内脏的L-细胞分泌。在1983年被发现后，OXM已经牵涉 食物摄入和能量消耗的调节。在大鼠中，中央或外周给药OXM导致短 期食物摄入减少，对胃排空的影响很小(Dakin等，Jocn朋/ogy, 142:4244-4250(2001)， Dakin等，五"山c""o/ogy, 145:2687-2695(2004》。 在大鼠中，重复脑室内给药OXM与成对饲喂的动物相比导致核心温度 升高和增重减少，暗示了对热量摄入和能量消耗二者都有影响(Dakin 等，爿附.J.尸/zjwo/.五mfoc"，/. A^to6., 283:E1173-E1177(2002》。OXM是37-氨基酸的肽。据报导OXM抑制胃酸分泌的作用可通过 8-残基的C-末端片段Oxm(30-37),称为SP-1 ,进行模拟(Carles-Bonnet 等，尸e/ "J^, 1996, 17:557-561)。在人中，在正常体重的健康受试者 中单次90分钟的静脉内输注OXM降低饥饿得分和在自助餐时的食物摄 入降低~ 19%。累积12小时的热量摄入减少~ 11%,没有恶心或食物适 口性方面改变的报导(Cohen等，J. C/z".五"fifoc"朋/. A/eto/)., 88:4696-4701(2003))。最近，膳食前注射OXM在4周内在月巴胖的健康志 愿者(BMI-33)中导致在治疗的第一天热量摄入明显减少( 25。/。)，这一 作用在研究期间得以保持(在4周后减少35%)(Wynne等，Z)zW"^ 54:23卯-2395(2005))。在研究结束时在一皮治疗受试者中观察到稳固的体 重减轻(1.9%,经安慰剂校正)。OXM的血浆水平与输注研究中所观察到 的血浆水平类似(最大浓度 950 pM)。尽管由于OXM的体内稳定性差 (血浆t1/2<12分钟)而需要较高剂量，但是没有任何转速反应并且轻微和 短暂的恶心事件的发生率低(~ 3%),使得该激素成为少数肥胖症靶标之 一，可被批准用于人用并具有有吸引力的耐受性特性。OXM具有极短的半衰期并且被细胞表面二肽基肽酶IV(下文称为 DP-IV)迅速灭活。然而，DP-IV抑制剂在临诊中的体重效果居中 (weight-neutral),暗示了可能需要超生理水平的OXM(900-1000 pM)来实 现人的体重减轻。因此，肽胃泌酸调节素显示了作为代谢疾病诸如糖尿病和肥胖症的 治疗手段的潜力。然而，因为OXM的体内稳定性差，仍然需要开发可 -陂安全地和有效地给药用于治疗新陈代谢病诸如糖尿病和肥胖症的 OXM衍生物。如果开发的类似物或衍生物通过缀合到改进稳定性和药 代动力学的部分而被修饰，更特别的是赋予对抗DP-IV裂解的抗性的4务 饰，则是进一步所希望的。本专利技术提供了 OXM多肽衍生物，和通过给 药本文所述的衍生物治疗或预防4戈谢疾病诸如J巴胖症和糖尿病的方法。专利技术概述本专利技术提供了多肽，其包括HxX'XzGTFTSDYX^YLDXsXsXsAXTXsFVXiWLXsXmXuKRNKNNXuXuXM,其中Hx选自His;咪唑-乳酸(ImiH);脱氨基-His(ANH2-H);乙酰基 His ; 焦谷氨酰基 His(PyrH); N-曱基-His(Me画H); N,N- 二曱基 -His(Me2-H);苯曱酰基His(Bz画H);千基His(Bzl誦H);和Phe;选自Ser; Gly; Ala; Arg; Asn; Asp; Glu; Gin; His; lie; Lys; Met; Phe; Pro; Thr; Trp; Tyr; Val; D-Ala; D-Ser;和oc-氨基异丁酸；X2是Gln, Asp, Glu, Pro, Leu或L-正亮氨酸； Xs是Ser, Ala, Cys, Cys(mPEG),或Cys(胆甾基)； X4是Lys, Cys, Cys(mPEG),或Cys(胆甾基); X5是Ser或Ala;Xe是任何氨基酸；X7是Gln, Cys, Cys(mPEG),或Cys(月旦甾基)； Xg是Asp, Cys, Cys(mPEG)，或Cys(胆甾基)； X9是Met, Met(O), Val,正亮氨酸，丙氨酸，.a-氨基异丁酸或O-曱基-高丝氨酸；Xw是Asn, Cys, Cys(mPEG),或Cys(胆甾基); Xn是Thr， Cys， Cys(mPEG)，或Cys(胆甾基)；Xu是Ile, Cys, Cys(mPEG),或Cys(胆甾基);Xn是Ala, Cys, Cys(mPEG),或Cys(月旦甾基)；和Xw是酰胺，羧酸S旨，仲酰胺，Ala, K(棕榈酰基)，Cys, Cys(mPEG)， Cys(胆甾基)或mPEG或胆固醇通过化学键与其连接的任何连接基。还涵 盖了其可药用盐。另夕卜，X3, X4, X6-X8和XurXM中任何一个或两个可是Cys(mPEG) 或Cys(胆甾基)；Cys(mPEG)还可是d; C2; C3或C6,其中C产Cys(mPEG)5 kDa, C2=Cys(MPEG)20kDa， C3=Cys(MPEG)240KDa, C6=Cys(MPEG)2 60kDa,并且各自对应于通过侧链硫醇与具有所示分子量的线型曱氧基 PEG(mPEG)或支化mPEG2进行PEG化的半胱氨酸残基。本专利技术涉及下式所示的OXM多肽书卞生物HoDGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKKNKNNIAQ ,其中C3= Cys,各自对应于通过侧链石克醇与具有所示MW 的支化mPEG进行PEG化的酰胺化半胱氨酸残基；a是a-氨基异 丁酸(aib);和m -蛋氨酸亚砜(Met(O))。在本专利技术的另一个实施方案中，提供了多肽，其包括HXSQGTFTSDYSKYIX SRRAQDFVQWLMNTKRNKNK[A,其中Hx选自His, 咪唑-乳酸(ImiH);脱氨基-His(ANH2-H),乙酰基 His , 焦谷氨酰基 His , N-曱基-His(Me-H) , N，N- 二甲基-His(Me2-H);苯甲酰基His(Bz國H),千基His(Bzl-H),和Phe。在本专利技术的又一个实施方案中，提供了多肽，其包括 HX,QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNIXRKRNNIA ,其中X丄选自Ser, Gly, Ala, Arg; Asn, Asp, Glu, Gin, His, He, Lys, Met, Phe, Pro, Thr, Trp, Tyr, Val, D-Ala, D-Ser，和a陽氨基异丁酸。本专利技术进一步提供了多肽，其包括HSX2GTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNKNNIA ,X2选自Gin, Asp, Glu, Pro, Leu,和L-正亮氨酸。在本专利技术的另一个实施方案中，提供了多肽，其包本文档来自技高网...

【技术保护点】
多肽，其包括：　Ｈ↓［ｘ］Ｘ↓［１］Ｘ↓［２］ＧＴＦＴＳＤＹＸ↓［３］Ｘ↓［４］ＹＬＤＸ↓［５］Ｘ↓［６］Ｘ↓［６］ＡＸ↓［７］Ｘ↓［８］ＦＶＸ↓［７］ＷＬＸ↓［９］Ｘ↓［１０］Ｘ↓［１１］ＫＲＮＲＮＮＸ↓［１２］Ｘ↓［１３］Ｘ↓［１４］，其中Ｈ↓［ｘ］选自：Ｈｉｓ，咪唑－乳酸（ＩｍｉＨ）；脱氨基－Ｈｉｓ（ΔＮＨ↓［２］－Ｈ），乙酰基Ｈｉｓ，焦谷氨酰基Ｈｉｓ，Ｎ－甲基－Ｈｉｓ（Ｍｅ－Ｈ），Ｎ，Ｎ－二甲基－Ｈｉｓ（Ｍｅ↓［２］－Ｈ）；苯甲酰基Ｈｉｓ（Ｂｚ－Ｈ），苄基Ｈｉｓ（Ｂｚｌ－Ｈ），和Ｐｈｅ；　Ｘ↓［１］选自：Ｓｅｒ，Ｇｌｙ，Ａｌａ，Ａｒｇ；Ａｓｎ，Ａｓｐ，Ｇｌｕ，Ｇｌｎ，Ｈｉｓ，Ｉｌｅ，Ｌｙｓ，Ｍｅｔ，Ｐｈｅ，Ｐｒｏ，Ｔｈｒ，Ｔｒｐ，Ｔｙｒ，Ｖａｌ，Ｄ－Ａｌａ，Ｄ－Ｓｅｒ，和α－氨基异丁酸；　Ｘ↓［２］是Ｇｌｎ，Ａｓｐ，Ｇｌｕ，Ｐｒｏ，Ｌｅｕ或Ｌ－正亮氨酸；　Ｘ↓［３］是Ｓｅｒ，Ａｌａ，Ｃｙｓ，Ｃｙｓ（ｍＰＥＧ），或Ｃｙｓ（胆甾基）；　Ｘ↓［４］是Ｌｙｓ，Ｃｙｓ，Ｃｙｓ（ｍＰＥＧ），或Ｃｙｓ（胆甾基）；　Ｘ↓［５］是Ｓｅｒ或Ａｌａ；Ｘ↓［６］是Ａｒｇ，Ｃｙｓ，Ｃｙｓ（ｍＰＥＧ），或Ｃｙｓ（胆甾基）；　Ｘ↓［６］是Ａｒｇ，Ｃｙｓ，Ｃｙｓ（ｍＰＥＧ），或Ｃｙｓ（胆甾基）；　Ｘ↓［７］是Ｇｌｎ，Ｃｙｓ，Ｃｙｓ（ｍＰＥＧ），或Ｃｙｓ（胆甾基）；　Ｘ↓［８］是Ａｓｐ，Ｃｙｓ，Ｃｙｓ（ｍＰＥＧ），或Ｃｙｓ（胆甾基）；　Ｘ↓［９］是Ｍｅｔ，Ｍｅｔ（Ｏ），Ｖａｌ，正亮氨酸，丙氨酸，α－氨基异丁酸或Ｏ－甲基－高丝氨酸；　Ｘ↓［１０］是Ａｓｎ，Ｃｙｓ，Ｃｙｓ（ｍＰＥＧ），或Ｃｙｓ（胆甾基）；　Ｘ↓［１１］是Ｔｈｒ，Ｃｙｓ，Ｃｙｓ（ｍＰＥＧ），或Ｃｙｓ（胆甾基）；　Ｘ↓［１２］是Ｉｌｅ，Ｃｙｓ，Ｃｙｓ（ｍＰＥＧ），或Ｃｙｓ（胆甾基）；　Ｘ↓［１３］是Ａｌａ，Ｃｙｓ，Ｃｙｓ（ｍＰＥＧ），或Ｃｙｓ（胆甾基）；和　Ｘ↓［１４］是羧酸（ＣＯＯＨ），甲酰胺，仲酰胺，Ａｌａ，Ｋ（棕榈酰基），Ｃｙｓ，Ｃｙｓ（ｍＰＥＧ），Ｃｙｓ（胆甾基），或ｍＰＥＧ或胆甾醇通过化学键与其连接的任何连接基，　或其可药用盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：RS罗伊，E比安奇，A佩西，P因加莱恩拉，DJ马什，GJ埃尔曼，穆迎军，周云平，
申请(专利权)人：默克公司，P安杰莱蒂分子生物学研究所，
类型：发明
国别省市：US[美国]