治疗糖尿病和降低体重的毒蜥外泌肽制造技术

本发明专利技术提供通过使用毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂来降低体重、改变身体组成、治疗糖尿病、降低ＨｂＡ↓［１ｃ］和降低平均每日血糖的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及医药、保健和营养领域。更具体地讲，本专利技术涉及用 于治疗患者的糖尿病和降低体重或改变身体组成的方法和组合物。
技术介绍
肥胖症是一种影响数百万美国人的病症。美国疾病控制中心 (Center for Disease Control, CDC)的最新统计估计全美约65°/。的人超 重或肥胖，而且普遍认为这些数量还在不断上升。肥胖或超重会大幅 度增加以下疾病的发病危险高血压；血脂异常；2型糖尿病；冠心 病；中风；胆嚢病；骨关节炎；睡眠呼吸暂停和呼吸性疾病；以及子 宫内膜癌、乳癌、前列腺癌和结肠癌。较高的体重也与所有原因的致 死率的增加有关。此外，肥胖或超重还会让个人对自身形象持否定看 法。在人类中，超重或肥胖患者的体重指数(BodyMass Index， BMI) 大于等于25。 BMI是表示体重与身高关系(或比率)的常用指标，其计 算公式为个人体重(千克)除以身高(米)的平方(即wt/(ht)2)。 BMI在25 至29.9的人就认为超重了 ，而BMI在30以上的人就认为是肥胖。按照NIH的成人超重和肥胖的鉴别、评价和治疗的临床指南 (Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and treatment of Overweight and Obesity in Adults), BMI在25以上的所有成人(18岁以上)因超重或肥胖而具有过早死亡和失能的危险。这些健康危险甚至随 个体肥胖严重程度的增加而增加。为此，对治疗肥胖症具有极大兴趣。现有疗法包括标准膳食和运 动，极低热量饮食，行为治疗，包括食欲抑制药、产热药物、食物吸收抑制药的药物治疗，机械装置(例如减重矫正装置Gawwiring)、束腰 带(waist cord)和气球(balloon))以及外科手术(例如胃旁通术)。Jung和 Chong, C7/w'ca/五wdocr/o/ogy, 35:11-20 (1991); Bray，爿m. / C7/. iVw/r.， 55:538S-544S (1992)。然而，还需要用于降低体重或治疗肥胖症的其 它方法。然而， 一般而言，当需要损失身体脂肪时，但不损失瘦体重(lean bodymass)、尤其是蛋白质。瘦体重包括体内的肌肉、生命器官、骨、 结締组织和其它非脂肪组织。瘦体重为50-60%肌肉(重量)，大部分肌 肉是骨骼肌。瘦体重具有高度活性、代谢性和生理性的，人们认为瘦 体重的损失对个体健康是有害的。瘦体重的增加有助于增加机体代谢 并因此有助于体重减轻并维持任何体重的减轻。因此，在体重减轻过 程中，最好防止或尽量减少瘦体重的损失。限制热量(无论什么形式)通常涉及机体蛋白质的分解代谢，导致 负氮平衡和瘦体重损失。在限制热量期间采用补充蛋白质的饮食已经 成为减少氮损失的方法。已有报道，蛋白质保留节食法(protein-sparing modified fasting)对青少年体重减轻有效；然而，这些膳食会产生轻度 氮不足。Lee等，C//.尸W政，31:234-236, 1992。糖尿病是一种严重的代谢病，定义为存在着血糖水平慢性升高 (高血糖症)。高血糖症的这种状态是肽类激素胰岛素活性的相对或绝 对损失的结果。胰岛素由胰脏(3细胞产生和分泌。据报道，胰岛素能 促进葡萄糖利用、蛋白质合成并能以糖原形式形成和贮存碳水化合物 能量。葡萄糖以糖原形式(一种聚合葡萄糖形式)贮存在体内，糖原可 再转化成葡萄糖以满足代谢的需要。在正常条件下，在葡萄糖刺激后， 以基础速率和增加速率分泌胰岛素，通过将葡萄糖转化成糖原来维持代谢稳态。术语糖尿病涵盖几种不同高血糖病状。这些病状包括I型糖尿病 (胰岛素依赖型糖尿病或IDDM)和II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)。 I型糖尿病个体的高血糖症包括胰岛素水平的缺乏、降 低或不存在，致使不足以维持生理范围的血糖水平。I型糖尿病的治 疗涉及给予替代剂量的胰岛素，通常通过胃肠外途径给予。II型糖尿病个体的高血糖症最初包括正常或升高水平的胰岛素；然而，因为外周组织和肝脏内胰岛素抵抗状态，还因为负责胰岛素分泌的胰腺卩细 胞随着疾病的发展而逐渐被破坏，所以这些个体而无法维持代谢稳 态。因此，II型糖尿病的最初疗法是基于膳食和生活方式的改变，并 采用口服降血糖药例如磺酰脲来加强治疗。然而，通常需要胰岛素治 疗，尤其在疾病后期，以便对高血糖症进行某些控制并尽量减小该病 的并发症。毒晰外泌肽(exendin)是一种在钝尾毒渐(英文名Gila-monster,俗 称希拉毒蜥，是一种亚利桑那大蜥蜴和墨西哥蜥蜴(Mexican Beaded Lizard))唾液中发现的肽。毒浙外泌肽-3存在于墨西哥毒蜥(/7e/o^w^ /zo rzWwm)的唾液中，而毒浙外泌肽-4存在于美国毒封斤(//e/ocferwa ms; ewm)的唾液中(Eng， J.等，J B/o/. Ozem., 265:20259-62, 1990; Eng., J.等，/ CZzem.， 267:7402-05, 1992)。毒封斤外泌肽的某些氨基餅列 与胰高血糖素样肽家族的一些成员具有相似性，最高氨基酸同一性为 53% (是与GLP-1相比)(Goke等，《/脂.C/z缀，268:19650-55, 1993)。毒蜥外泌肽-4在体外是强效GLP-l受体激动剂。在离体胃中，该 肽也刺激促生长素抑制素的释放并抑制胃泌素的释放(Goke等， CTzew., 268:19650-55， 1993; Schepp等，￡尸/zwwco/.， 69:183-91, 1994; Eissele等，丄z/eScf., 55:629-34, 1994)。在刺激cAMP的产生和由 胰腺腺泡细胞释放淀粉酶中，发现毒蜥外泌肽-3和毒蜥外泌肽-4都是 GLP画1受体激动剂(Malhotra, R.等,~由41:149-56， 1992; Raufman等，《/ C/zem., 267:21432-37, 1992; Singh等，i egw/ato7Pej^Vfey.， 53:47-59, 1994)。已经有人建议，利用毒蜥外泌肽 一3和毒蜥外泌肽-4的促胰岛素活性来治疗糖尿病和预防高血糖症(Eng， 美国专利号5，424，286)。建议每天两次并持续给予毒蜥外泌肽(美国专 利号6，924，264和美国专利申请号20040053819)。因此，需要降低体重、尤其是降低糖尿病患者体重的方法。尤其 有兴趣的是不影响瘦体重的降低体重的方法。本文给出了满足这些要 求的方法。专利技术概述在一个实施方案中，提供降低体重的方法，该方法包括将含有至 少一种毒晰外泌肽、毒封斤外泌肽激动剂或毒浙外泌肽类似物激动剂的 制剂给予需要降低体重的患者或想要降低体重的患者，其用量足以维 持毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒封斤外泌肽类似物激动剂的平均 血浆浓度为至少约50皮克/毫升(pg/ml)并长达至少约12小时、至少约 1天、至少约2天、至少约3天、至少约1周、至少约2周、至少约 3周、至少约1个月、至少约3个月或至少约6个月。在其它实施方 案中，毒蜥外泌肽、毒封斤外泌肽激动剂或毒本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于降低体重的方法，所述方法包括将含有适量的至少一种选自毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽激动剂类似物的化合物的制剂给予需要或想要降低体重的患者，其方式足以维持所述毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均血浆浓度为至少１７０ｐｇ／ｍｌ并长达选自以下的时间周期：至少１２小时、至少１天、至少２天、至少３天、至少１周、至少２周、至少３周、至少１个月、至少３个月和至少６个月。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-8-19 60/709,604;US 2006-3-3 60/779,2161.一种用于降低体重的方法，所述方法包括将含有适量的至少一种选自毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽激动剂类似物的化合物的制剂给予需要或想要降低体重的患者，其方式足以维持所述毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均血浆浓度为至少170pg/ml并长达选自以下的时间周期至少12小时、至少1天、至少2天、至少3天、至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少3个月和至少6个月。2. 权利要求1的方法，其中所述平均血浆浓度为至少200pg/ml。3. 权利要求1的方法，其中所述平均血浆浓度为至少225 pg/ml。4. 权利要求1的方法，其中所述平均血浆浓度为至少250pg/ml。5. 权利要求1的方法，其中所述平均血浆浓度为至少300pg/ml。6. 权利要求1的方法，其中所述平均血浆浓度为至少350pg/ml。7. 权利要求1的方法，其中所述平均血浆浓度为至少400pg/ml。8. 权利要求1的方法，其中所述平均血浆浓度为至少500pg/ml。9. 权利要求1的方法，其中所述平均血浆浓度介于约170 pg/ml 和约600 pg/ml之间。10. 权利要求13的方法，其中所述平均血浆浓度介于约170pg/ml 和约350pg/ml之间。11. 一种用于降低患者体重的方法，所述方法包括将含有适量的 至少一种选自毒蜥外泌肽、毒晰外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽激动剂类 似物的化合物的制剂给予需要或想要降低体重的患者，其方式足以维 持所述毒晰外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的 持续最j氐血浆浓度为至少170 pg/ml并长达选自以下的时间周期至 少12小时、至少1天、至少2天、至少3天、至少1周、至少2周、 至少3周、至少1个月、至少3个月和至少6个月。12. 权利要求11的方法，其中所述持续最低血浆浓度为至少200pg/ml。13. 权利要求11的方法，其中所述持续最低血浆浓度为至少225 pg/ml。14. 权利要求11的方法，其中所述持续最低血浆浓度为至少250 pg/ml。15. 权利要求11的方法，其中所述持续最低血浆浓度为至少300 pg/ml。16. 权利要求11的方法，其中所述持续最低血浆浓度为至少350 pg/ml。17. 权利要求11的方法，其中所述持续最低血浆浓度为至少400 pg/ml。18. 权利要求11的方法，其中所述持续最低血浆浓度为至少500 pg/ml。19. 权利要求11的方法，其中所述持续最低血浆浓度介于约170 pg/ml和约600 pg/ml之间。20. 权利要求19的方法，其中所述持续最低血浆浓度介于约170 pg/ml和约350 pg/ml之间。21. 前述权利要求中任一项的方法，其中所述患者体重减少至少1%。22. 权利要求1-20中任一项的方法，其中所述患者体重减少至少5%。23. 权利要求1-20中任一项的方法，其中所述患者体重减少至少10%。24. 权利要求1-20中任一项的方法，其中所述患者体重减少至少20%。25. 权利要求1-20中任一项的方法，其中所述患者体重减少至少30%。26. 权利要求1-20中任一项的方法，其中所述患者体重减少至少27. 权利要求1-20中任一项的方法，其中所述患者体重减少至少50%。28. 权利要求1-20中任一项的方法，其中所述患者体重减少至少5磅。29. 权利要求1-20中任一项的方法，其中所述患者体重减少至少 10磅。30. 权利要求1-20中任一项的方法，其中所述患者体重减少至少 20磅。31. 权利要求1-20中任一项的方法，其中所述患者体重减少至少 30磅。32. 权利要求1-20中任一项的方法，其中所述患者体重减少至少 40磅。33. 权利要求1-20中任一项的方法，其中所述患者体重减少至少 50磅。34. 权利要求1-20中任一项的方法，其中所述患者体重减少至少 75磅。35. 权利要求1-20中任一项的方法，其中所述患者体重减少至少 100磅。36. 权利要求1-20中任一项的方法，其中所述患者体重减少至少 150磅。37. 权利要求1-20中任一项的方法，其中所述患者体重减少至少 200磅。38. 权利要求21-37中任一项的方法，其中小于40。/。的所述体重 减少是因为瘦体重损失。39. 权利要求21-37中任一项的方法，其中小于20%的所述体重 减少是因为瘦体重损失。40. 权利要求21-37中任一项的方法，其中小于10%的所述体重减少是因为瘦体重损失。41. 权利要求21-37中任一项的方法，其中小于5%的所述体重减 少是因为瘦体重损失。42. 权利要求21-37中任一项的方法，其中所述体重减少并非是 因为瘦体重损失。43. —种用于治疗糖尿病的方法，所述方法包括将含有适量的至 少一种选自毒浙外泌肽、毒晰外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽激动剂类似 物的化合物的制剂给予需要所述治疗的患者，其方式足以维持所述毒 渐外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒晰外泌肽类似物激动剂的持续最低 血浆浓度为至少170pg/ml并长达选自以下的时间周期至少12小时、 至少1天、至少2天、至少3天、至少1周、至少2周、至少3周、 至少1个月、至少3个月和至少6个月。44. 权利要求43的方法，其中所述持续血浆浓度为至少200 pg/ml。45. 权利要求43的方法，其中所述持续最低血浆浓度为至少225 pg/ml。46. 权利要求43的方法，其中所述持续血浆浓度为至少250 pg/ml。47. 权利要求43的方法，其中所述持续血浆浓度为至少300 pg/ml。48. 权利要求43的方法，其中所述持续血浆浓度为至少350 pg/ml。49. 权利要求43的方法，其中所述持续血浆浓度为至少400 pg/ml。50. 权利要求43的方法，其中所述持续血浆浓度为至少500 pg/ml。51. 权利要求43的方法，其中所述持续血浆浓度介于约170pg/ml 和约600 pg/ml之间。52. 权利要求51的方法，其中所述持续血浆浓度介于约170pg/ml 和约350 pg/ml之间。53. 权利要求43的方法，其中所述糖尿病是I型糖尿病。54. 权利要求43的方法，其中所述糖尿病是II型糖尿病。55. —种给有需要的患者降低血糖的方法，所述方法包括给予所 述患者一种含有适量的至少一种选自毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂 或毒浙外泌肽激动剂类似物的化合物的制剂，其方式足以维持所述毒 封斤外泌肽、毒渐外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均血浆 浓度为至少170pg/ml并长达选自以下的时间周期至少12小时、至 少1天、至少2天、至少3天、至少1周、至少2周、至少3周、至 少1个月、至少3个月和至少6个月。56. 权利要求55的方法，其中所述平均血浆浓度为至少200 pg/ml。57. 权利要求55的方法，其中所述平均血浆浓度为至少225 pg/ml。58. 权利要求55的方法，其中所述平均血浆浓度为至少250 pg/ml。59. 权利要求55的方法，其中所述平均血浆浓度为至少300 pg/ml。60. 权利要求55的方法，其中所述平均血浆浓度为至少350 pg/ml。61. 权利要求55的方法，其中所述平均血浆浓度为至少400 pg/ml。62. 权利要求55的方法，其中所述平均血浆浓度为至少500 pg/ml。63. 权利要求55的方法，其中所述平均血浆浓度介于约170pg/ml 和约600pg/ml之间。64. 权利要求63的方法，其中所述平均血浆浓度介于约170pg/ml和约350pg/ml之间。65. —种给有需要的患者降低血红蛋白A^(HbA,e)的方法，所述 方法包括给予所述患者一种含有适量的至少一种选自毒蜥外泌肽、毒 蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽激动剂类似物的化合物的制剂，其方式 足以维持所述毒晰外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激 动剂的平均血浆浓度为至少170 pg/ml并长达选自以下的时间周期 至少12小时、至少1天、至少2天、至少3天、至少1周、至少2 周、至少3周、至少1个月、至少3个月和至少6个月。66. 权利要求65的方法，其中所述平均血浆浓度为至少200 pg/ml。67. 权利要求65的方法，其中所述平均血浆浓度为至少225 pg/ml。68. 权利要求65的方法，其中所述平均血浆浓度为至少250 pg/ml。69. 权利要求65的方法，其中所述平均血浆浓度为至少300 pg/ml。70. 权利要求65的方法，其中所述平均血浆浓度为至少350 pg/ml。71. 权利要求65的方法，其中所述平均血浆浓度为至少400 pg/ml。72. 权利要求65的方法，其中所述平均血浆浓度为至少500 pg/ml。73. 权利要求65的方法，其中所述平均血浆浓度介于约170pg/ml 和约600 pg/ml之间。74. 权利要求73的方法，其中所述平均血浆浓度介于约170pg/ml 和约350pg/ml之间。75. 前述权利要求中任一项的方法，其中所述血浆浓度维持至少3天。76. 权利要求1-74中任一项的方法，其中所述血浆浓度维持至少l周。77. 权利要求1-74中任一项的方法，其中所述血浆浓度维持至少2周。78. 权利要求1-74中任一项的方法，其中所述血浆浓度维持至少3周。79. 权利要求1-74中任一项的方法，其中所述血浆浓...

【专利技术属性】
技术研发人员：M法恩曼，L麦康奈尔，K泰勒，
申请(专利权)人：安米林药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]