本发明专利技术的化合物是新颖的胃泌酸调节素（ｏｘｍ）的多肽类似物，其中ｏｘｍ序列中的一个或多个氨基酸发生了改变。将ｏｘｍ中的第１５～２４位氨基酸变成α－拉特罗毒素多肽（和其变体）中的第９６８～９７７位氨基酸或ｅｘｅｎｄｉｎ－４（和其变体）中的第１５～２４位氨基酸、或来自这些来源的序列组合、以及／或者将ｏｘｍ中的第２７～３３位氨基酸变为ｅｘｅｎｄｉｎ－４中的第２７～３３位氨基酸、以及／或者将氨基酸添加到多肽的Ｃ端，会得到一系列ｏｘｍ的类似物，这些类似物显示出与ｏｘｍ相似的降低食物摄入的活性，并且在某些实施方式中具有更强的降低食物摄入的能力。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新颖化合物及它们对进食行为的影响
本申请涉及试剂在控制食欲、进食、食物摄入、能量消耗和热量摄入、治疗超重、肥胖 中的用途以及在预防和治疗肥胖共病中的用途。
技术介绍
根据世界健康组织(WHO)的报告，肥胖症是全球流行病，超过十亿的成人超重，其中 至少3亿的成人是临床肥胖。此外，WHO估计在欧洲每年有250,000例的死亡与肥胖有关， 在世界范围内则每年有超过2,500,000例的死亡与肥胖有关(世界健康组织，Global Strategy on Diet, Physical Activity and Health, 2004)。肥胖的原因是复杂的和多因素的。日益增加的证据表明肥胖不是一个自我控制的简单的 问题，而是涉及食欲调控和能量代谢的复杂的机能障碍。此外，肥胖与各种导致人类日益增 加的发病率和死亡率的疾病相关。虽然还没有最后确定肥胖的病源学，但人们相信遗传性的、 新陈代谢的、生物化学的、文化的和社会心理的因素有助于引起肥胖。通常，将肥胖描述为 其中过多的体内脂肪使个体处于健康风险的疾病。有强有力的证据表明肥胖与日益增加的发病率和死亡率相关。疾病风险，比如心血管疾 病风险和2型糖尿病疾病风险，随体重指数(BMD的增加而独立地增加。实际上，该风险 已被量化BMI每高于24.9—个点，对女性来说就增加5%的患心脏病的风险，对男性来说 就增加7%的患心脏病的风险(参见Kenchaiah等，N. Engl. J. Med.， 347:305， 2002; Massie， N.Engl J.Med. ， 347:358， 2002)。此外，有实据表明胖人或超重的人的体重的减轻能降低重 要疾病的风险系数。超重成人和肥胖成人初始体重的10%的减轻，与比如高血压、高血脂、 以及高血糖的风险系数的降低相关。虽然饮食和锻炼是降低体重增加和促进减重的简单方法，但超重的个体和肥胖个体通常 不能充分地控制这些因素以有效减轻体重。可以使用药物疗法；几种减轻体重的药物经美国 食品与药品管理局批准能用作综合减重计划中的一部分。然而，这些药物中的许多有严重的 不良副作用。广泛使用的食欲抑制剂的一个例子是西布曲明(参见McNeely, W等，Drugs, 1998， 56 (6) ， 1093-1124)。西布曲明的主要代谢产物和次要代谢产物是药理学活性的， 于是人们认为它们通过抑制血清素和去甲基肾上腺素的再摄取来诱导饱腹感和生热的增强。 当较少侵入性方法已经失败，并且病人因与发病率或死亡率相关的肥胖而处于高风险时，精 选的具有严重的临床肥胖症的病人可以选用减重的外科手术。然而，这些治疗具有高风险， 并且仅适用于有限数量的病人(Wolfe和Morton等，JAMA, 2005， 294， 1960-1963)。不 是仅有胖人希望减轻体重。体重在推荐范围内，比如在推荐范围顶部的人，可能希望降低他 们的体重以使其更接近于理想体重。胃泌酸调节素(以下简称为oxm)是胰高血糖素家族中的具有37个氨基酸的多肽成员 (Sherwood等，Endocrine Reviews, 2000， 21 (6) : 619-670)，包括胰高血糖素中的总共 29个氨基酸序列、和8个氨基酸羧基末端突出，其通过对大脑和肠道中的胰高血糖素原前体 进行组织特异性处理而产生(Hoist， Aim Rev Physiol, 1997， 59:257-271)。通过脑室内接种 和注入室旁及下丘脑弓状核将oxm给药于老鼠，可以抑制禁食后的重新进食(Dakin等， Endocrinology, 2001， 142: 4244-4250; Dakin等，Endocrinology, 2004,145: 2687-2695)。 导致体重增加下降的慢性中枢给药与食物摄入的减少相一致(Dakin等，Am J Physiol EndocrinolMetab， 2002， 283: E1173-E1177)。每日两次的外部注射也导致体重增加的下降 和肥胖的下降(Dakin等，Endocrinology, 2004， 145:2687-2695)。WO 03/022304公开了使用天然形式的oxm及其类似物作为药剂用于控制食欲、进食、 食物摄入、能量消耗和热量摄入的用途，尤其用于肥胖领域。对人类的研究表明静脉注入的 oxm是一种有效的食欲抑制剂(Cohen等，J. Clin. Endocrinol Metab，2003,88(10):4696-4701 )。 在oxm对人类体重减轻的效果研究中，发现每日三次(饭前30分钟)将1.8 mg(约为400 nmol) 的oxm皮下注射到人类志愿者内，持续28天，导致体重的明显减少。多肽被广泛用于医疗实践中，虽然在将天然多肽或其类似物用于治疗中时，通常发现它 们具有较高的清除率和/或易于降解。特别地，在希望长期保持较高的血药水平的情况下，治 疗剂较高的清除率或快速降解是不利的，因为这将需要重复给药，从而相应地降低病人的依 从性并增加治疗的成本。用于a陽拉特罗毒素(a-latrotoxin)(—种从黑寡妇蜘蛛(La rotfecmy ^e^c/wgi/"af^s，间 斑寇蛛)的毒液中分离出的突触前神经毒素)的受体与GTP结合蛋白偶联受体家族具有明显 的初始氨基酸序列同源性，该GTP结合蛋白偶联受体家族包括用于胰高血糖素家族的受体， 该胰高血糖素家族包括胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 、 GLP-2、葡萄糖依赖性促 胰岛素多肽(GIP)、生长释放激素(GRF)、组氨酸-蛋氨酸多肽(PHM) 、 PACAP、分泌 素、和肠血管活性肽(VIP)。将a-拉特罗毒素和醋酸艾塞那肽exendin-4 (以下简称exendin) 中的初始氨基酸序列相比较，结果显示出了保守序列，该保守序列在激素类中胰高血糖素家族的成员(胰高血糖素、GLP-1 、 VIP、 oxm)和神经肽(PACAP)中也显示为保守序列，其 中醋酸艾塞那肽是从Gila巨蜥(说/Mm^m5^rfww，希拉毒蜥)的唾液腺中分离出的具有 39个氨基酸的多肽。人们认为这些氨基酸序列可以赋予有用的治疗性(HoIz和Habener， Comp Biochem Physiol， 1998， PartB121: 177-184)。人们始终需要能用于对超重的人和胖人的减重有效的试剂、和/或对具有与超重相关的其 他症状比如糖尿病和饮食紊乱的病人进行治疗的试剂。尤其需要结构上与oxm类似的试剂， 其比天然的oxm具有更大的效力、和/或延长的或更有用的治疗作用、和/或更低的清除率。
技术实现思路
本专利技术的化合物是新颖的oxm的多肽类似物(以下简称"oxm类似物")，其中oxm序 列中的一个或多个氨基酸或部分已被一个或多个特定的取代氨基酸或序列所取代。专利技术人惊 奇地发现，将oxm中的第15 24位氨基酸变成a-拉特罗毒素多肽(及其变体)中的第968 977位氨基酸或exendin-4 (和其变体)中的第15 24位氨基酸、或者这些区域中的序列组合， 并且/或者将oxm中的第27 33位氨基酸变成exendin-4 (和其变体)中的第27 33位氨基 酸，并且/或者将氨基酸添加到多肽的C端，会产本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有下述通式（Ⅰ）的化合物： Ｚ－Ｘ－Ｓ１ （Ⅰ） 其中： Ｘ是ｏｘｍ第４－１４位；并且 Ｚ是３个氨基酸残基的氨基酸序列； 其中Ｓ１是：对应于如下Ａ行（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）的氨基酸序列；或者是对应于Ａ行的氨基酸序列，其中所述Ａ行中的ｍ个氨基酸被Ｂ行（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）中第１５～３７位残基中的相应的ｍ个氨基酸取代，并且Ａ行中的另外ｔ个氨基酸残基被Ｒ行中第１５～２４位残基中的相应的ｔ个氨基酸残基取代，其中，所述Ａ行、Ｂ行和Ｒ行（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５）如下所示： ＊＊＊ 所述化合物可选地进一步包含连接到第３７位氨基酸上的扩展部分，所述可选的扩展部分包括一个或多个氨基酸， ｍ是不小于１的整数； ｔ是０、１、２、３、４、５、６、７、８、９或１０， 其变体或衍生物； 或具备如下条件的其盐或溶剂合物：如果Ｓ１与Ａ行相同，那么Ｚ不是Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ｇｌｎ。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬罗伯特布卢姆，穆罕默德阿里加特，
申请(专利权)人：皇家创新有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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