本发明专利技术涉及具有高锌原子含量／６分子酰化胰岛素的胰岛素组合物。本发明专利技术胰岛素是酰化胰岛素，可与速效胰岛素Ａｓｐ Ｂ２８人胰岛素等其它胰岛素类似物相混合。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及某些酰化胰岛素的药物组合物，解决了现有技术中的问题。 专利技术概述 本专利技术涉及包含酰化胰岛素的可溶性药物组合物，该酰化胰岛素中每6分子酰化胰岛素包含多于4个锌原子。 每6分子酰化胰岛素的锌含量可多达约12个锌原子。锌含量的上限是可以引起胰岛素沉淀并且使溶液转化成混悬液的锌含量。 在本专利技术的一个方面，药物组合物包含约4.3个至约12个锌原子/6分子酰化胰岛素，或者药物组合物包含约4.5个至约12个锌原子/6分子酰化胰岛素。在本专利技术的另一个方面，药物组合物包含约5个至约11.4个锌原子/6分子酰化胰岛素，或者药物组合物包含约5.5个至约10个锌原子/6分子酰化胰岛素。另一方面，药物组合物包含约6个至约10.5个锌原子/6分子酰化胰岛素，或者药物组合物包含约6.5个至约10个锌原子/6分子酰化胰岛素，或者药物组合物包含约7个至约9个锌原子/6分子酰化胰岛素。另一方面，药物组合物包含锌浓度约1/3倍至约3倍的柠檬酸盐。 本专利技术的胰岛素分子彼此缔合形成包含锌的复合物。这些胰岛素—锌复合物可以六聚体、十二聚体或分子量大于十二聚体的复合物存在于药物制剂中。所有胰岛素都与锌形成复合物，例如人胰岛素、酰化胰岛素(胰岛素衍生物)和胰岛素类似物。 在本专利技术的一个方面，至少85％的酰化胰岛素以复合物存在，该复合物是酰化胰岛素十二聚体或者是分子量大于酰化胰岛素十二聚体的复合物。 在本专利技术的一个方面，至少90％、92％、95％、96％、97％、98％、99％或99.5％的酰化胰岛素以复合物存在，该复合物是酰化胰岛素十二聚体或者是分子量大于酰化胰岛素十二聚体的复合物。 在本专利技术的一个方面，药物组合物包含表面活性剂。表面活性剂存在的量可占药物组合物重量的0.0005-0.01％。一方面，表面活性剂存在的量可占组合物重量的0.0005-0.007％。表面活性剂的实例可为聚山梨酯20(polysorbate 20)，在组合物中存在的量占组合物重量的0.001-0.003％。另一个实例是泊洛沙姆188，其含量占组合物重量的0.002-0.006％。 胰岛素分子可在胰岛素分子的不同位置上被酰化。一方面，胰岛素在母体胰岛素分子B链Lys残基位置的ε-氨基上被酰化，特别是在人胰岛素分子B29赖氨酸基团的ε-氨基上被酰化。然而，根据本专利技术的其它方面，酰化可发生在胰岛素分子的其它位置上，例如B1位的α-氨基上或者在胰岛素分子中天然氨基酸残基被赖氨酸残基取代的位置上，前提条件是B29的赖氨酸被转化为另一种氨基酸残基。 因此，一方面，酰化胰岛素在B1位的α-氨基上被酰化，或者在胰岛素分子A链或B链的赖氨酸残基的游离ε-氨基上被酰化。 一方面，胰岛素在胰岛素分子B29位赖氨酸残基的游离ε-氨基上被酰化。 酰基可以是亲脂基团，通常为具有约6个至约32个碳原子的脂肪酸部分，包含至少一个游离羧酸基团或者在中性pH时带有负电荷的基团。脂肪酸部分更常常具有6-24、8-20、12-20、12-16、10-16、10-20、14-18或14-16个碳原子。 一方面，药物组合物包含至少一个游离羧酸基团或者在中性pH时带有负电荷的基团。一方面，药物组合物包含从具有4-32个碳原子的二羧基脂肪酸衍生的酰基。 另一方面，脂肪酸部分是从具有约6至约32、6-24、8-20、12-20、12-16、10-16、10-20、14-18或14-16个碳原子的二羧基脂肪酸衍生的。 一方面，药物组合物包含通过连接基由酰胺键连接至胰岛素的酰基。 酰基可以直接连接到所述游离氨基上。然而，酰基还可通过酰胺键由连接胰岛素分子的游离氨基和所述酰基的连接基连接。 酰化胰岛素与人胰岛素相比常常具有至少一个或两个额外的净的负电荷，更常常具有两个额外的负电荷。额外的负电荷可通过脂肪酸的游离羧酸基团或连接基提供，该连接基可包含一个或多个氨基酸残基，其中至少一个含有游离羧酸基团或者在中性pH时带有负电荷的基团。另一方面，酰基是从二羧基脂肪酸衍生的。 一方面，药物组合物包含胰岛素，其中胰岛素具有侧链和可能的一个或多个连接基，所述侧链通过酰胺键连接至B链N端氨基酸残基的α-氨基上，或者连接至母体胰岛素部分B链中存在的Lys残基的ε-氨基上，所述侧链包含至少一个游离羧酸基团或者在中性pH时带有负电荷的基团，这是一种碳链中具有约4个至约32个碳原子的脂肪酸部分；所述连接基通过酰胺键将侧链各个组分连接在一起。 一方面，胰岛素分子及其任何Zn2+复合物具有连接至母体胰岛素B链中存在的Lys残基的ε-氨基上的侧链，该侧链具有下列通式 -W-X-Y-Z2 其中W为 ·在侧链上具有羧酸基团的α-氨基酸残基，该残基用其一个羧酸基团与母体胰岛素B链中存在的Lys残基的ε-氨基一起形成酰胺基团； ·由2、3或4个α-氨基酸残基通过酰胺羰基键连接在一起所组成的链，该链通过酰胺键连接至母体胰岛素B链中存在的Lys残基的ε-氨基上，W的氨基酸残基选自具有中性侧链的氨基酸残基和在侧链上具有羧酸基团的氨基酸残基，使得W具有至少一个在侧链上具有羧酸基团的氨基酸残基；或者 ·自X至母体胰岛素B链中存在的Lys残基的ε-氨基上的共价键； X为 ·-CO-； ·-CH(COOH)CO-； ·-CO-N(CH2COOH)CH2CO-； ·-CO-N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2CO-； ·-CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2CO-； ·-CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CO-； ·-CO-NHCH(COOH)(CH2)4NHCO-； ·-CO-N(CH2CH2COOH)CH2CO-；或者 ·-CO-N(CH2COOH)CH2CH2CO-， 其中 a)如果W是氨基酸残基或氨基酸残基链，则通过下划线碳上的键与W上的氨基形成酰胺键，或者 b)如果W是共价键，则通过下划线羰基碳上的键与母体胰岛素B链中存在的Lys残基的ε-氨基形成酰胺键； Y是 ·-(CH2)m-，其中m是6-32范围内的整数； ·包含1、2或3个-CH＝CH-基团和多个-CH2-基团的二价烃基链，所述-CH2-基团足以为链中提供范围为10-32个的碳原子总数；和 ·Z2为 ·-COOH； ·-CO-Asp； ·-CO-Glu； ·-CO-Gly； ·-CO-Sar； ·-CH(COOH)2； ·-N(CH2COOH)2； ·-SO3H；或者 ·-PO3H， 前提条件是如果W是共价键且X是-CO-，则Z不是-COOH。 一方面，B30氨基酸残基缺失，酰化胰岛素是脱B30胰岛素(desB30 insulin)。 一方面，W是具有4-10个碳原子的α-氨基酸残基，另一方面，W选自α-Asp、β-Asp、α-Glu、γ-Glu、α-hGlu和δ-hGlu。 一方面，X是-CO-。 一方面，Z2是-COOH。 侧链-W-X-Y-Z2的亚结构Y可为式-(CH2)m-基团，其中m是6-32、8-20、12-20或12-16范围内的整数。 一方面，Y是包含1、本文档来自技高网...
【技术保护点】
可溶性药物组合物，其包含酰化胰岛素，并且还包含多于４个锌原子／６分子酰化胰岛素。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：S哈夫伦德，F休巴莱克，HB奥尔森，I乔纳森，T霍格詹森，A普卢姆，U里贝尔马德森，
申请(专利权)人：诺沃诺迪斯克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。