式Ⅶ化合物， Ｐ↑［２’］－＊－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］＊ＮＨ－＊Ｈ＊＊＊Ｈ－＊－Ｇ （Ⅶ） 其中 Ｂ是烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、烷基环烷基烷基、芳基、芳烷基、烷芳基或烷基芳烷基； Ｅ↑［１］是Ｈ； Ｅ↑［２］是天然α－氨基酸的α－碳侧链、Ｈ、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、烷基环烷基烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环基、取代的杂环基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基，或Ｅ↑［１］和Ｅ↑［２］与连接Ｅ↑［１］和Ｅ↑［２］的氮和碳原子合在一起形成一个４－、５－、６－或７－元氮杂环烷烃环； Ｇ是ＯＲ↑［１］或ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］彼此独立地是Ｈ、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、烷基环烷基烷基、芳基、芳烷基、烷芳基或烷基芳烷基； ｐ是１－４； Ｐ↑［１］是对氢化不稳定的酸保护基； Ｐ↑［２’］是Ｐ↑［２］或ＴＦＡ·Ｈ－； Ｐ↑［２］是对酸不稳定的氨基保护基。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请是1995年6月7日递交的共同未决美国申请08/476750的部分接续申请，08/476750是1994年10月17日递交的共同未决美国申请08/628648的部分接续申请，08/628648是现已放弃的1993年10月15日递交的共同未决美国申请08/138820的部分接续申请。专利技术背景1．专利
本专利技术涉及式Ⅰ的N--(L)-天冬氨酰]-(L)-β-环己基丙氨酰胺的不吸湿的稳定结晶形式。该化合物具有抗血栓形成活性， 包括在哺乳动物中抑制血小板聚集和血栓的形成，可用于预防和治疗与心肌梗塞、中风、外周动脉疾病和弥散性血管内凝血等疾病有关的血栓形成。此外，本专利技术还涉及N--(L)-天冬氨酰]-(L)-β-环己基丙氨酰胺结晶形式的制备方法，其药物组合物及其中间体。此外，本专利技术还涉及用于制备四氮杂环烷基链烷酰基肽或假肽化合物的中间体。止血，血液凝集的生物化学过程，是一种极为复杂的现象，正常的全血和身体组织通过该过程自发地使受损的血管停止流血。有效的止血需要血管、血小板和血浆因子的联合活性以及控制机制以防止过度凝固。其中任意一种成分的缺陷、不足或过量均会导致出血或血栓形成的后果。血小板在细胞外基质上的粘附、扩散和凝集是血栓形成的重要事件。这些事件受一族粘着糖蛋白，即纤维蛋白原、纤连蛋白和冯·维勒布兰德(von Willebrand)因子的调节。纤维蛋白原是血小板凝集的辅助因子，而纤连蛋白支持血小板的粘附和扩散反应，冯·维勒布兰德因子对于血小板在内皮下基质上粘附和扩散是非常重要的。纤维蛋白原、纤连蛋白和冯·维勒布兰德因子的结合位点位于被称为糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的血小板膜蛋白配合物上。粘着糖蛋白如纤维蛋白原不与正常的静息血小板结合。但是，当血小板被激动剂如凝血酶和二磷酸腺苷激活时，血小板的形状发生改变，可能会使GPⅡb/Ⅲa结合位点适于纤维蛋白原接近。本专利技术的化合物可以封闭纤维蛋白原受体，从而具有上述的抗血栓形成活性。2．已报道的进展已发现，Arg-Gly-Asp(RGD)的存在是纤维蛋白原、纤连蛋白和冯·维勒布兰德因子与细胞表面受体相互作用所必需的(RuoslahtiE.,Pierschbacher，细胞(Cell)1986,44,517-18)。另外两种氨基酸序列似乎也参与了纤维蛋白原的血小板粘附功能，即Gly-Pro-Arg序列和十二肽His-His-Leu-Gly-Gly-ALa-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val序列。含有RGD或十二肽的小合成肽表现出可与血小板GPⅡb/Ⅲa受体结合并竞争性地抑制纤维蛋白原、纤连蛋白和冯·维勒布兰德因子的结合以及抑制被激活血小板的凝集(Plow等，美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)1985,82,8057-61；Ruggeri等，美国国家科学院院报1986,5708-12；Ginsberg等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)1985,260,3931-36；和Gartner等，生物化学杂志，1987,260,11,891-94)。Tjoeng等在美国专利5037808和4879313中报道了含有胍基链烷酰基-和胍基链烯酰基-天冬氨酰部分的吲哚基化合物是血小板凝集的抑制剂。1991年2月12日授权的美国专利4992463(Tjoeng等)公开了一系列具有血小板凝集抑制活性的芳基和芳烷基胍基烷基肽类似物，并具体公开了一系列单-和二甲氧基苯基肽类似物和二苯基烷基肽类似物。1989年8月15日授权的美国专利(Adams等)公开了一系列具有血小板凝集抑制活性的含有末端芳烷基取代基的胍基烷基肽衍生物，并具体公开了一系列含有末端酰胺功能基的O-甲基酪氨酸、联苯基和萘基衍生物。Haverstick,D.M.等，在“血液”(Blood)66(4),946-952(1985)中公开了多种合成肽，包括arg-gly-asp-ser和gly-arg-gly-asp-ser，可以抑制凝血酶诱导的血小板凝集。Plow.E.F.等，在“美国国家科学院院报”79,3711-3715(1982)中公开了四肽甘氨酰-L-脯氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酸可以抑制纤维蛋白原与人血小板结合。1986年12月15日递交的法国专利申请86/17507公开了含有-arg-gly-asp-序列的四肽、五肽和六肽可用作抗血栓形成剂。1987年7月28日授权的美国专利4683291(Zimmerman等)公开了一系列含有-arg-gly-asp-序列的由6-40个氨基酸组成的肽是血小板结合抑制剂。1989年6月7日公开的欧洲专利申请0319506公开了一系列含有-arg-gly-asp-序列的四肽、五肽和六肽是血小板凝集的抑制剂。美国专利5023233报道了含有Gly-Asp部分的环状肽类似物是纤维蛋白原受体的拮抗剂。在分别于1991年3月28日、1990年6月7日和1990年1月4日递交的未决美国专利申请07/677006、07/534385和07/460777，以及美国专利4952562和于1990年9月25日递交的国际申请PCT/US90/05448中报道了含有氨基-、胍基-、咪唑基和/或脒基链烷酰基和链烯酰基部分的肽和假肽是抗血栓形成剂，以上这些专利申请均转让给了本专利技术的同一受让人。在1990年2月5日递交的未决美国专利申请07/475043和1991年4月11日递交的国际申请PCT/US91/02471(1992年10月29日公开，国际申请号为WO92/13117)中报道了含有氨基-和胍基-烷基-和链烯基-苯甲酰基、苯基链烷酰基和苯基链烯酰基部分的肽和假肽是抗血栓形成剂，以上这些专利申请均转让给了本专利技术的同一受让人。在1989年12月1日递交的美国专利5053392中报道了链烷酰基和取代的链烷酰基氮杂环烷基甲酰基天冬氨酸衍生物是血小板凝集抑制剂，该专利转让给了本专利技术的同一受让人并且与本专利技术具有相同的专利技术人。在1990年4月5日递交的美国专利5064814中报道了N-取代的氮杂环烷基羰基环状氨基酰基天冬氨酸衍生物是抗血栓形成剂，该专利的专利技术人和受让人与本申请相同。与本申请的受让人相同的、于1989年10月10日递交的美国专利5051405中报道了氮杂环烷基甲酰基甘氨酰天冬氨酸衍生物是抗血栓形成剂。1992年4月8日公开的欧洲专利申请0479481公开了用作纤维蛋白原受体拮抗剂的氮杂环烷基链烷酰基甘氨酰天冬氨酰氨基酸类化合物。1992年4月1日公开的欧洲专利申请0478362公开了用作纤维蛋白原受体拮抗剂的氮杂环烷基链烷酰基肽基β-丙氨酸类化合物。PCT专利申请公开号WO95/10295公开了式Ⅱ的氮杂环烷基链烷酰基肽和假肽， 特别是N--(L)-天冬氨酰]-(L)-β-环己基丙氨酰胺，其可以在哺乳动物中抑制血小板凝集和血栓形成，可用于预防和治疗血栓形成。根据PCT专利申请公开号WO95/10295所制得的N--(L)-天冬氨酰]-(L)-β-环己基丙氨酰胺是无定形的、吸湿的，并且由于吸湿其物理性质也不稳定。PCT专利申请公开号WO95/10295并未公开N--(L)-天冬氨酰]-(L)-β-环己基丙氨酰胺的不吸湿的、稳定的结晶形式。PCT专利申请公本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：S·I·克莱恩，B·F·莫里诺，M·泽卡，C·J·加德纳，
申请(专利权)人：阿温蒂斯药物公司，
类型：发明
国别省市：
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