N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸药理上可接受的盐的制备方法技术

＊－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］＊Ｈ－＊－Ｒ↑［１］ （３） 提供了一种Ｎ－（１（Ｓ）－乙氧羰基－３－苯丙基）－Ｌ－丙氨酰基－氨基酸药理上可接受的盐的制备方法，其特征是，在碱性条件下使氨基酸（１）和Ｎ－（１（Ｓ）－乙氧羰基－３－苯丙基）－Ｌ－丙氨酸.Ｎ－羧酸酐缩合后，在中性至酸性条件下脱羧，得到Ｎ－（１（Ｓ）－乙氧羰基－３－苯丙基）－Ｌ－丙氨酰基－氨基酸，然后制得其药理上可接受的盐，在该方法中，由于直到生成药理上可接受的盐或取出药理上可接受的盐的一系列操作都是在水性溶液中进行的，从而抑制了副产物（３）的产生。按照该制备方法，可以高质量、高收率且经济的商业规模制备Ｎ－（１（Ｓ）－乙氧羰基－３－苯丙基）－Ｌ－丙氨酰基－氨基酸药理上可接受的盐。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通式(2)所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸或其药理上可接受的盐的高质量、高收率并且经济、有利于商业规模的制备方法 (式中的基团 代表式 所表示的基团)。N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)及其药理上可接受的盐是指N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸(依那普利)和其马来酸盐(马来酸依那普利)等多种作为降压剂非常有用的化合物。作为N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)或其有利上可接受的盐的制备方法，已知的有通过通式(1) (式中基团 如前所述)所表示的氨基酸和式(8) 所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐形成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)，并由此形成药理上可接受的盐，例如特开昭62-48696号公报所记载的制造N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸或其马来酸盐的方法。上述特开昭62-48696号公报中记载了以下的方法。1．N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐和其1～1.5摩尔当量L-脯氨酸在水相溶性高或低的有机溶剂与水的混合体系中在碱性条件下(优选pH9～10)缩合后，脱羧制得含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的反应混合物。此外，该公开特许公报中还记载在丙酮等水相溶性高的有机溶剂与水的混合系中可以得到高的反应收率。2．从上述反应混合物中蒸去丙酮等水溶性高的有机溶剂，用水溶性低的有机溶剂乙酸乙酯交换，萃取出N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸。另外，这时用氯化钠使水层饱和，可以提高水溶性高的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的萃取效率。3．将萃取液用无水硫酸钠脱水后，浓缩除去溶剂，制得N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸。4．N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸和乙腈混合，在70℃加热条件下加入马来酸，慢慢冷却，制得N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的马来酸盐。5．N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的马来酸盐在乙腈中重结晶精制。但是，以上述公报记载的方法为代表，由氨基酸(1)和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐形成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)进而制备药理上可接受的盐的方法存在导致收率和质量较差，产生通式(3)所表示的二氧代哌嗪衍生物 (式中基团 如前所述)、通式(4)所表示的N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(以下也称为羧酸衍生物(4)) (式中基团 如前所述)及式(5)所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸 等副产物的问题。特别是在需要操作时间的商业规模制造上，副产物二氧代哌嗪衍生物(3)更加显著，成为造成所需化合物的收率出乎意料低下的主要原因。另外，副产生副产物羧酸衍生物(4)和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的场合，将其除去非常困难，从而导致精制时的负担。同时，特开昭62-48696号公报记载的方法中存在大量萃取溶剂的使用、多种溶剂的使用、反应溶剂和萃取溶剂的交换、用无机盐使水层饱和等步骤很繁杂以及随之产生的时间的消耗、设备的大型化、成本增加等问题。因此开发一种在商业规模上高质量、高收率并且经济的制造N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)或其药理上可接受的盐的简便方法是非常重要的。本专利技术的目的在于提供一种能上述抑制副产物二氧代哌嗪衍生物(3)、羧酸衍生物(4)及N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的产生，在商业规模上高质量、高收率并且经济的非常简便的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的制备方法。本专利技术的目的特别在于提供一种能克服上述问题，商业规模上高质量、高收率并且经济的非常简便的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸及其马来酸盐的制备方法。首先，发现通过在有水存在的条件下使氨基酸(1)和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐反应生成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)及其药理上可接受的盐的一系列操作不仅有水本来具有的脱水抑制效果，而且通过选择作为质子性溶剂的溶剂合的环化反应产生的保护效果可以在反应体系中维持生成的N-氨基甲酸碱性盐的条件可以抑制副产物二氧代哌嗪衍生物(3)的产生。其次，发现通过在有水条件下、特定的反应条件下使氨基酸(1)和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐反应生成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)，可以得到不仅二氧代哌嗪(3)而且羧酸衍生物(4)和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的含量都少的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸。再次，发现通过上述两个方法的组合，可以用非常简便的方法制造高质量的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸并有较高的收率。另外，特别是涉及水溶性高、萃取分离操作繁杂的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸时，发现通过在特定温度条件下进行萃取分离，可以不用无机盐饱和水相并且不需使用大量的萃取溶剂，非常简便并且有效的分离N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-脯氨酸。本专利技术涉及(1)N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸在药理上可接受的盐的制备方法，其特征是，在通式(1) (式中基团 选自 )所表示的氨基酸和式(8) 所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐在碱性条件下缩合后，在中性至酸性条件下使生成的氨基甲酸衍生物脱羧形成通式(2) (式中基团 如前所述)所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸，进而生成其药理上可接受的盐的方法中，通过在水性溶液中进行上述反应以及到生成药理上可接受的盐的一系列操作或上述反应以及到取出药理上可接受的盐的一系列操作，从而抑制副产物通式(3) (式中基团 如前所述)所表示的二氧代哌嗪衍生物的产生；(2)如上述(1)项记载的制备方法，其特征是，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的生成反应中，在含有氨基酸(1)及必要时含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐的水性溶液中逐渐加入N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐和/或碱性pH调节剂，使该水性溶液的pH维持在9～12范围内进行缩合后，通过脱羧得到通式(3) (式中基团 如前所述)所表示的二氧代哌嗪衍生物、通式(4) (式中基团 如前所述)所表示的N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸及式(5) 所本文档来自技高网...

【技术保护点】
Ｎ－（１（Ｓ）－乙氧羰基－３－苯丙基）－Ｌ－丙氨酰基－氨基酸在药理上可接受的盐的制备方法，其特征在于，在通式（１）： Ｈ－＊－＊Ｈ－ＣＯ－ＯＨ （１） （式中基团－＊－＊Ｈ－ＣＯ－选自 ＊＊＊ ）所表示的氨基酸和Ｎ－（１（Ｓ）－乙氧羰基－３－苯丙基）－Ｌ－丙氨酸.Ｎ－羧酸酐在碱性条件下缩合后，在中性至酸性条件下使生成的氨基甲酸衍生物脱羧形成通式（２）： ＊－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］＊ＨＮＨ＊ＨＣＯ－＊－＊Ｈ－ＣＯ－ＯＨ （２） （式中基团－＊－＊Ｈ－ＣＯ－如前所述）所表示的Ｎ－（１（Ｓ）－乙氧羰基－３－苯丙基）－Ｌ－丙氨酰基－氨基酸，进而生成其药理上可接受的盐的方法中，通过在水性溶液中进行上述反应以及到生成药理上可接受的盐的一系列操作或上述反应以及到取出药理上可接受的盐的一系列操作，从而抑制副产物通式（３）： ＊－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］＊Ｈ－＊－Ｒ↑［１］ （３） （式中基团－＊－＊Ｈ－ＣＯ－如前所述）所表示的二氧代哌嗪衍生物的产生。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：上田恭义，木下浩一，诸岛忠，柳田义文，布施佳秀，
申请(专利权)人：钟渊化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]