制备新甜素的方法技术

本发明专利技术涉及制备新甜素的改进方法，包括连续地进行以下步骤：（ａ）使溶液中的Ｎ－苄氧羰基－Ｌ－α－天冬酰基－Ｌ－苯基丙氨酸－１－甲基酯和３，３－二甲基丁醛在均匀的甲醇溶剂中，于氢化催化剂存在下进行氢化；（ｂ）以固体物质从溶液中分离出催化剂；（ｃ）通过蒸发除去至少一部分有机溶剂，并在蒸发前和／或蒸发期间和／或蒸发后随意添加一定量的水；和（ｄ）从剩余的液体中分离形成的固体新甜素，然后干燥，也可以在冷却体系后分离得到的固体新甜素，然后干燥。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及在氢化条件下于溶剂中从天冬甜素化合物和3,3-二甲基丁醛制备新甜素(neotame)的改进方法。新甜素是最近开发的新的极甜的合成甜味剂，以重量计其甜度为蔗糖的约10,000倍，和目前公知的其它极甜的甜味剂的甜度比较也有极高的甜度，例如以重量计甜度至少为天冬甜素的50倍，新甜素的化学结构基本上和天冬甜素相当，可以认为在新甜素中，天冬甜素分子中天冬酰基部分的自由氨基是被3,3-二甲基丁基取代的，新甜素的化学名称为N--L-苯基-丙氨酸-1-甲基酯，天冬甜素的化学名称为L-α-天冬酰基-L-苯基丙氨酸-1-甲基酯，以下也称为APM。US-A-5,728,862记载了，在该方法中，几乎等摩尔的天冬甜素和3,3-二甲基丁醛的混合物于有机溶剂中进行氢化(例如溶剂含有70wt.％水；有机溶剂优选醇类，特别是甲醇)，氢化反应在氢化催化剂存在下于适当的温度(20-30℃)和压力条件下进行，然后以固体从溶液中分离催化剂，再从有机相制备水/有机溶剂体系(比例范围70∶30-83∶17)，通过结晶分离出新甜素。上述方法麻烦而且耗时，因为必须首先制备和回收天冬甜素，并且随后必须吸收到有机溶剂中，以便进行氢化步骤，因此该方法要求多个加工步骤，制造费用相对高。天冬甜素通常以化学方法和酶法制备，在制备天冬甜素的化学方法中，经常使N-保护的L-天冬酸酐，例如N-甲酰基-L-天冬酸酐和L-苯基丙氨酸(或其甲基酯)偶合；在更有(选择性)的制备天冬甜素的酶法中，实际上经常将N-保护的L-天冬氨酸衍生物，例如N-苄氧羰基-L-天冬氨酸和L-苯基丙氨酸甲基酯偶合，所需的α-偶合产物选择性地被形成。在各种制备天冬甜素的方法中，最终以固体形式回收产品(例如通过结晶，固液分离，干燥等)在整个过程中是十分重要的部分。至今记载的制备新甜素的其它方法是在含有尤其是一定量乙酸的溶剂体系中进行还原氨化，这种制备方法(例如US-A-5,510,508)得到的产品不够纯，不能用于作为人类消费的食品的甜味剂，另外该方法使所用的催化剂大部分去活化，这消耗大量的催化剂，其溶剂体系从设备腐蚀观点和环境效果上看也是不利的。因之需一种制备新甜素的改进的方法，该方法应该能够容易用于工业规模，没有上述缺点，该方法能够以相对少的加工步骤得到新甜素，通过简单的氢化步骤，并且消耗较少数量的催化剂。目前惊奇地发现新甜素能够从天冬甜素和3,3-二甲基丁醛在氢化条件下以极有效的方式，以很少的加工步骤，即仅仅一个加工步骤，无需间断地分离天冬甜素，成功地被制备(a)使N-苄氧羰基-L-α-天冬酰基-L-苯基丙氨酸-1-甲基酯和溶液中的3,3-二甲基丁醛在均匀的甲醇溶剂中，于氢化催化剂存在下进行氢化；(b)以固体物质从溶液中分离催化剂；(c)通过蒸发除去至少一部分有机溶剂，也可以在蒸发前和/或蒸发期间和/或蒸发后添加一定量的水；和(d)从剩余的液体中分离形成的固体新甜素，然后干燥，也可以在冷却体系后分离得到固体新甜素，然后干燥。在本专利技术的方法中，N-苄氧羰基-L-α-天冬酰基-L-苯基丙氨酸-1-甲基酯(也称为Z-APM)作为天冬甜素使用，只要本申请任何地方指出N-苄氧羰基(或Z)，应该理解为相当于Z保护基的任何其它保护基，它们能够通过氢化被分离，例如在芳香环上含有一个或多个取代基的N-苄氧羰基，如N-p-甲氧基苄氧羰基。在本申请中的均匀甲醇溶剂应该理解为甲醇及甲醇和与其相混溶的其它溶剂的均匀混合物，或者甲醇和与其混溶的溶剂的结合物。与甲醇混溶的这种溶剂当然在选择的氢化条件下和对于反应介质中存在的组份表现为惰性行为，与甲醇混溶的这种溶剂的实例是水，有机溶剂如低级醇类(C2-C4)，低级脂肪酮(C3-C6)，例如丙酮或甲基异丁基酮(其后称为MIBK)和醚类，例如乙醚，在所有情况下也可以任意结合一定数量的水，条件是水的数量不应该导致溶剂体系不均匀。均匀的甲醇溶剂优选甲醇和MIBK的混合溶剂，以及任意与其混溶的其它溶剂，该溶剂最优选含有20-95wt.％的甲醇，更特别是45-90wt.％的甲醇，这种混合溶剂体系是特别有利的，因为一方面在很宽的氢化条件下是均匀的体系，另一方面甲醇和MIBK的结合是通常使用的，或者在酶法制备Z-APM的过程中加入甲醇是很经常的，例如参见US-A-5,693,485。在所述情况下，在转化为新甜素以前，不必首先分离和提纯Z-APM，可以在MIBK中从溶液直接转化为新甜素，通过Z-APM的这一路线的优点(特别是也包括通过APM路线)首先是可以不间断地回收(和也可以提纯)APM，另外通过Z-APM制备新甜素的路线清楚地表明较少形成副产品，有较高的产率。按照本专利技术的Z-APM转化为新甜素的反应能够极好地在均匀的溶液中进行，通常反应体系的所有组份，除了催化剂以外，均存在于溶液中，但是当高浓度时，一种或几种组份在反应过程中可能稍稍结晶出来，这依赖于使用的溶剂体系和反应温度，这种结晶在过程中没有不利，但是需要在其后的步骤中增加措施，以便能够保证很好地分离催化剂，例如必须首先稍稍加热反应体系，直到形成的所有沉淀被溶解，或者加入额外数量的甲醇，本领域的技术人员能够容易地实施这些措施。一般来说，在本专利技术的方法中，存在于反应中的甲醇的数量及反应温度应该保证在分离催化剂以前不出现有机产物的结晶。氢化反应过程中存在的反应混合物可以以任何合适的方式形成，例如可以首先将Z-APM或它的一部分加入到溶剂体系中，并使其溶解，然后再加入催化剂和3,3-二甲基丁醛，假如需要再加入其余的溶剂；另外如上述已经指出的，也可以使用在MIBK中的产品流(在酶法制备Z-APM的偶合过程中可以得到)，也可以将甲醇加入到其中，并且随后往其中加入催化剂和3,3-二甲基丁醛，当通过化学偶合方法Z-APM能够以MIBK产品流的方式获得时，也可以采用所述方法。使用的3,3-二甲基丁醛是市售的。一般说来，本领域技术人员公知的任何氢化催化剂均可以用作氢化催化剂，优选使用钯/炭催化剂，特别是相对于催化剂干重量含有0.1-15wt％钯，更特别是2-10wt.％钯的催化剂，合适的Pd/C催化剂是市售的，例如可以从Engelhard,Degussa或Johnson-Matthey买到。氢化期间的温度通常为25-65℃，低于25℃时反应不能开始或者实际上不能开始，高于65℃时有形成不需要的副产品的不必要高危险性。完成氢化反应的压力通常不很重要，氢化步骤优选在大气压下进行，同时有脱除Z保护基时立即形成的二氧化碳，当氢化步骤在高于大气压的压力下进行时，优选使用氢气随时提高气体的效率，(由于反应期间二氧化碳的数量增加)，低于大气压进行氢化反应不很合适。氢化反应的进程也可以很容易地通过HPLC(高压液相色谱)分析反应中采集的试样进行追踪，氢化步骤进行大约1-20小时，依赖于选择的催化剂(类型和数量)和其它反应条件，本领域的技术人员能够容易地确定。通过本领域技术人员公知的固/液分离的所有标准技术，能够将催化剂以固体物质从溶液中分离，条件是允许必须考虑所使用的本领域技术人员公知的催化剂的性质，如任何产生火花的性质。从均匀的反应混合物中分离催化剂以后，从其中回收形成的新甜素，优选首先浓缩反应混合物，一般通过蒸发可以完成浓缩。为了减本文档来自技高网...

【技术保护点】
在氢化条件下于溶剂中从天冬甜素和３，３－二甲基丁醛制备新甜素的方法，其特征是连续地进行以下步骤：（ａ） 使溶液中的Ｎ－苄氧羰基－Ｌ－α－天冬酰基－Ｌ－苯基丙氨酸－１－甲基酯和３，３－二甲基丁醛，在均匀的甲醇溶剂中，于氢化催化剂存在下进行 氢化；（ｂ） 以固体物质从溶液中分离出催化剂；（ｃ） 通过蒸发除去至少一部分有机溶剂，并在蒸发前和／或蒸发期间和／或蒸发后随意添加一定量的水；和（ｄ） 从剩余的液体中分离形成的固体新甜素，然后干燥，也可以在冷却体系后分离得到的固 体新甜素，然后干燥。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：WHJ贝斯滕，PJLM夸埃德弗利格，CS斯尼德尔，AJJM托伊尼森，
申请(专利权)人：荷兰加甜剂公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]