天冬氨酰基二肽酯衍生物的制备方法技术

提供一种通过在催化剂和碱的存在下，用３－（在苯环上具有特定取代基的苯基）－２－丙烯醛和氢对天冬甜素进行还原性烷基化，从而在工业上简便且收率良好地制备期待作为甜味剂的Ｎ－〔Ｎ－〔３－（在苯环上具有各种取代基的苯基）丙基〕－Ｌ－α－天冬氨酰基〕－Ｌ－苯丙氨酸１－甲酯衍生物的方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及期待作为甜味剂的天冬氨酰基二肽酯衍生物的新型制备方法。本专利技术所要解决的课题在于提供一种工业上简便且有效地制备后述通式(2)表示的天冬氨酰基二肽酯衍生物，更详细地说是N--L-苯丙氨酸1-甲酯(天冬甜素衍生物)的方法。本专利技术者等对下述通式(2)表示的化合物的有效制备方法进行了悉心研究，结果发现在碱和催化剂存在的条件下，用下述通式(1)表示的醛和氢对天冬甜素进行还原性烷基化，根据需要，用酸中和，从而能够容易地得到作为目的的天冬氨酰基二肽衍生物(2)，从而完成了本专利技术。也就是说，本专利技术在于下述内容。一种下述通式(2)表示的，其特征在于，在催化剂和碱存在的条件下，用下述通式(1)表示的醛和氢对天冬甜素进行还原性烷基化。该衍生物可以是游离体和盐中的任意一种形态。因此，可以通过还原性烷基化步骤以盐的形态生成、得到目的化合物，也可以根据需要进一步转变成游离体，生成、得到目的化合物，两者均包含在本专利技术中。本专利技术中，在不损害其目的的范围内，除还原性烷基化反应步骤以外，可以附加通常的成盐步骤、脱盐步骤、精制步骤等。 上述式中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立，分别表示选自氢原子、羟基、碳原子数1～3的烷氧基、碳原子数1～3的烷基、苯甲氧基和碳原子数2或3的羟基烷氧基的取代基。其中，R1和R2或者R2和R3也可以成为一体表示亚甲二氧基，羟基也可以表示氢原子被金属原子取代的形态的取代基。 上述式中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立，分别表示选自氢原子、羟基、碳原子数1～3的烷氧基、碳原子数1～3的烷基和碳原子数2或3的羟基烷氧基的取代基。其中，R1和R2或者R2和R3也可以成为一体表示亚甲二氧基，羟基也可以表示氢原子被金属原子取代的形态的取代基。另外，用作上述原料物质的醛中，具有苯甲氧基时，在本专利技术的反应中，通过苯甲氧基部分的苯甲基的脱苯甲基化转变为羟基，在反应后得到的目的化合物中不具有苯甲氧基，而具有羟基。上述的方法，其中，作为目的化合物得到的该衍生物是游离体。此时，包括将通过还原性烷基化反应得到的该衍生物的盐转变为游离体的步骤。上述或的方法，其中，该通式(1)中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立，表示选自氢原子、羟基、甲氧基、甲基和苯甲氧基的取代基，该通式(2)中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立，表示选自氢原子、羟基、甲氧基和甲基的取代基。上述～的方法，其中，在上述方法中，原料物质的醛在苯环等上具有羟基，该羟基的氢原子至少一部分被金属原子取代，羟基发生了金属烷氧化的醛至少一部分作为该碱存在。在本专利技术中，由于醛具有羟基时，将其金属烷基化也可以作为碱发挥作用，因此不必另外添加使用碱。碱如果过量使用，则发生副反应，因此不优选。上述方法，其中，上述式(1)和(2)中，R1为氢原子、甲基或羟基，R2为氢原子、甲基或羟基，R3为甲氧基，以及R4和R5为氢原子。其中，式(1)中，R1和R2中至少一个可以为苯甲氧基。其中，特别优选在上述式中，R2为氢原子或羟基，R3为甲氧基，以及R1、R4和R5为氢原子的上述方法，特别是～的方法。其中，进一步优选在上述式中，R1、R4和R5为氢原子，R2为羟基，R3为甲氧基的上述方法，特别是～的方法。上述方法，其中，上述式(1)和(2)中，R1为氢原子、甲基或甲氧基，R2为氢原子、甲基或甲氧基，R3为羟基，R4和R5为氢原子。在式(1)中，R3也可以为苯甲氧基。其中，特别优选在式中，R2为氢原子或甲氧基，R3为羟基，R1、R4和R5为氢原子的上述方法，特别是～的方法。上述方法，特别是～的方法，其中，碱为选自金属氢化物、金属醇化物、金属氢氧化物和胺的至少一种。上述的方法，其中，金属氢化物为LiH、NaH、KH等，金属醇化物为LiOMe、NaOMe、KOMe等，金属氢氧化物为LiOH、NaOH、KOH和Mg(OH)2等，碱为它们中的至少一种。上述的方法，其中，胺为Et3和Et2NH中的至少一种。上述方法，特别是～的方法，其中，碱为氢氧化钠或氢氧化钾。上述方法，特别是～的方法，其中，包括将碱和醛预先混合的步骤。上述方法，特别是～的方法，其中，醛为下述通式(3)或(4)表示的化合物或者包括将醛转变成下述通式(3)或(4)表示的化合物的步骤。 上述式(3)和(4)中，X表示锂、钠和钾原子中的任意一种。Me表示甲基。在该方法中，由于醛能够兼作碱，因此与天冬甜素进行还原性烷基化反应时，不必另外(重新)添加使用碱。上述方法，特别是～的方法，其中，碱为锂化合物、钠化合物和钾化合物中的任意一种，上述醛为下述通式(3’)或(4’)表示的化合物，包括将该醛和该碱预先混合形成下述通式(3)或(4)表示的盐的步骤。 上述式(3)和(4)中，X表示锂、钠和钾原子中的任意一种。Me表示甲基。在该方法中，同样由于其中醛能够兼作碱，因此与天冬甜素进行还原性烷基化反应时，不必另外添加使用碱。上述方法，特别是～的方法，其中，包括通过用酸中和将通过该还原性烷基化反应得到的衍生物的盐转变成该衍生物的游离体的步骤。上述的方法，其中，酸为盐酸、硫酸和乙酸中的任意一种。上述的方法，其中，在该还原性烷基化反应中，在加氢反应中进行酸引起的中和。上述方法，特别是～的方法，其中，在还原性烷基化反应中，加氢反应温度为0～60℃。上述方法，特别是～的方法，其中，在还原性烷基化反应中，包括在加氢反应前在40℃以下至少搅拌保持10分钟的步骤。上述方法，特别是～的方法，其中，在还原性烷基化反应中，包括在加氢反应前至少除去溶剂中部分水分的步骤。上述方法，特别是～的方法，其中，催化剂为加氢催化剂，为钯碳、钯黑、兰尼镍和铂碳中的至少一种。上述方法，特别是～的方法，其中，该反应在溶剂中进行。上述的方法，其中，溶剂为醇，特别是甲醇或者甲醇的混合溶剂(含水甲醇等)。上述方法，特别是～的方法，其中，在还原性烷基化反应中，包括在0.1～10，优选0.1～1.0MPa的氢分压下进行加氢反应。上述方法，特别是～的方法，其中，上述目的化合物的衍生物为游离体，包括在生成游离体的步骤后用水-醇混合溶剂使该衍生物结晶的步骤。通过该结晶方法能够有效地除去、分离盐。上述的方法，其中，上述结晶溶剂(混合溶剂)中使用的醇为甲醇。专利技术的实施方式下面，对本专利技术说明实施方式。另外，以代表性的方法为中心进行说明，本专利技术当然包含这些，但并不限于此。本专利技术的方法仅仅通过将在碱存在下溶解或分散了天冬甜素和特定醛的溶液在适当的温度下保持一定时间后，添加催化剂(加氢催化剂等)，在氢气环境下进行搅拌(加氢)，即可进行反应。这样，可以以盐的形态得到作为目的的衍生物。在欲得到游离体时，在加氢反应中或者加氢反应结束后，加入酸进行中和，过滤除去催化剂后，浓缩滤液，则可以得到粗产物的天冬氨酰基二肽衍生物，因此通过重结晶等一般的精制方法能够容易地得到作为目的的天冬氨酰基二肽衍生物(游离体)。另外，由于在碱性条件下进行天冬甜素的分解，因此在预先混合醛和碱而成的溶液中加入天冬甜素，在防止天冬甜素分解方面优选。此时，关于具有羟基，特别是酚性羟基的醛，通过将该酚性羟基预先制成酚盐等盐，然后使用该盐，从而不新添加碱就可在与天冬甜素的烷基化反应中呈现碱性。该方法在能够抑制副反应，例如天冬甜素的二酮本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下述通式（２）表示的天冬氨酰基二肽酯衍生物的制备方法，其特征在于，在催化剂和碱存在的条件下，用下述通式（１）表示的醛和氢对天冬甜素进行还原性烷基化，该衍生物可以是游离体和盐中的任意一种形态，＊＊＊ （１）上述式中，Ｒ↓［１］、Ｒ ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］各自独立，分别表示选自氢原子、羟基、碳原子数１～３的烷氧基、碳原子数１～３的烷基、苯甲氧基和碳原子数２或３的羟基烷氧基的取代基，其中，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］或者Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］也可以成为一体表示亚甲二氧基，羟基也可以表示氢原子被金属原子取代的形态的取代基，＊＊＊ （２）上述式中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］各自独立，分别表示选自氢原子、羟基、碳原子数１～３的烷氧基、碳原子数１～３的烷基和碳 原子数２或３的羟基烷氧基的取代基，其中，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］或者Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］也可以成为一体表示亚甲二氧基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：河原兹，长嶋一孝，竹本正，
申请(专利权)人：味之素株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]