本发明专利技术涉及胰高血糖素样肽－１的肽类似物、其药学上可接受的盐、采用该类类似物治疗哺乳动物的方法，以及包括所述类似物的有用的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明GLP-1的类似物 本专利技术所包含的“长”序列表已经以4盘CD-R的形式递交来替代打印的纸件，在此以引用的方式将该序列表的全部内容并入本文。所述的CD-R刻录于2004年2月10日，标签分别是“CRF”，″Copy 1″，″Copy 2″和″Copy3″，每一盘中只包含一个相同的456Kb的文件(129PPCT2.APP)。
技术介绍
本专利技术涉及胰高血糖素样肽-1的肽类似物、其药学上可接受的盐、用这些类似物治疗哺乳动物的方法以及包含所述类似物的有用的药物组合物。胰高血糖素样肽-1(7-36)酰胺(GLP-1)(SEQ ID NO775)是通过胰高血糖素前体前高血糖素的组织特异性翻译后加工而在肠的L细胞中合成的(Varndell，J.M.等，J.Histochem Cytochem，1985331080-6)，并在进餐反应中释放到循环中。GLP-1的血浆浓度从约15pmol/L空腹水平升至40pmol/L餐后峰值。已证实，对于升高血浆葡萄糖浓度，当口服给予葡萄糖时，血浆胰岛素的增加大概比静脉内给药高出三倍(Kreymann，B.等，Lancet19872，1300-4)。这种胰岛素释放的饮食性增加，被称为肠降血糖作用，主要是体液性的，现在人们认为GLP-1是人类最有效的生理性肠降血糖素。除了促胰岛素作用外，GLP-1还抑制胰高血糖素分泌、延长胃排空(Wettergren A.等，Dig Dis Sci 199338665-73)，并可提高外周葡萄糖的利用(D′Alessio，D.A.等，J.Clin Invest 1994932293-6)。1994年，根据观察提出了GLP-1的治疗效能，即观察到GLP-1的皮下(s/c)单剂量可使非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)患者的餐后葡萄糖水平完全达到正常(Gutniak，M.K.等，Diabetes Care 1994171039-44)。人们认为这种作用是通过增加胰岛素释放和减少胰高血糖素分泌来进行调节的。而且，已证实GLP-1的静脉内输注可延长NIDDM患者的餐后胃排空(Williams，B.等，J.Clin Endo Metab 199681327-32)。与磺酰脲不同，GLP-1的促胰岛素作用依赖于血浆葡萄糖浓度(Holz，G.G.4th，等，Nature1993361362-5)。因此，在低血浆葡萄糖浓度时，GLP-1介导的胰岛素释放的减少可防止重度低血糖。这种结合作用使GLP-1具有超出其它目前用于治疗NIDDM的试剂的独特的潜在治疗优势。许多研究表明，当给健康人使用时，GLP-1可有效地影响升糖(glycemic)水平以及胰岛素和胰高血糖素浓度(Orskov，C，Diabetologia 35701-711，1992；Holst，J.J.等，Potential of GLP-1 in diahetes managementinGlucagon III，Handbook of Experimental Pharmacology，Lefevbre PJ，Ed.Berlin，Springer Verlag，1996，p.311-326)，这些作用是葡萄糖依赖性的(Kreymann，B.等，Lancet ii1300-1304，1987；Weir，G.C.等，Diabetes 38338-342，1989)。而且，它对于糖尿病患者也是有效的(Gutniak，M.，N.Engl J Med 2261316-1322，1992；Nathan，D.M.等，Diabetes Care 15270-276，1992)，能使II型糖尿病患者的血糖水平达到正常(Nauck，M.A.等，Diagbetologia 36741-744，1993)，和改善I型糖尿病患者的升糖(glycemic)控制(Creutzfeldt，W.O.等，Diabetes Care 19580-586，1996)，增加其用作治疗剂的可能性。但是，GLP-1在代谢上是不稳定的，在体内的血浆半衰期(t1/2)仅为1-2分钟。外源性给药的GLP-1也会快速降解(Deacon，C.F.等，Diabetes441126-1131，1995)。这种代谢不稳定性限制了天然GLP-1的治疗效能。因此，需要一种较天然GLP-1更有效或代谢上更稳定的GLP-1类似物。专利技术概述本专利技术的一个技术方案涉及通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，(R2R3)-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-R1，(I)其中A7是L-His，Ura，Paa，Pta，Amp，Tma-His，去氨基-His，或不存在；A8是Abu，β-Ala，Ser，Gly或Val；A9是Glu，N-Me-Glu，N-Me-Asp或Asp；A10是Gly，Acc，β-Ala或Aib；A11是Thr或Ser；A12是Phe，Acc，Aic，Aib，3-Pal，4-Pal，1-Nal，2-Nal，Cha，Trp或X1-Phe；A13是Thr或Ser；A14是Ser或Aib；A15是Asp或Glu；A16是Val，Acc，Aib，Leu，Ile，Tle，Nle，Abu，Ala或Cha；A17是Aib，Ser或Thr；A18是Lys，Ser或Thr；A19是Tyr，Cha，Phe，3-Pal，4-Pal，Acc，1-Nal，2-Nal或X1-Phe；A20是Leu，Acc，Aib，Nle，Ile，Cha，Tle，Val，Phe或X1-Phe；A21是Glu或Asp；A22是Gly，Acc，β-Ala，Glu或Aib；A23是Gln，Asp，Asn或Glu；A24是Ala，Aib，Val，Abu，Tle或Acc；A25是Ala，Aib，Val，Abu，Tle，Acc，Lys，Arg，hArg，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)或HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)；A26是Lys，Arg，hArg，Om，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)或HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)；A27是Glu，Asp，Leu，Aib或Lys；A28是Phe，3-Pal，4-Pal，1-Nal，2-Nal，X1-Phe，Aic，Acc，Aib，Cha或Trp；A29是Ile，Acc，Aib，Leu，Nle，Cha，Tle，Val，Abu，Ala或Phe；A30是Ala，Aib或Acc；A31是Trp，-1-Nal，2-Nal，3-Pal，4-Pal，Phe，Acc，Aib或Cha；A32是Leu，Acc，Aib，Nle，Ile，Cha，Tle，Phe，X1-Phe或Ala；A33是Val，Acc，Aib，Leu，Ile，Tle，Nle，Cha，Ala，Phe，Abu，Lys或X1-Phe；A34是Lys，Arg，hArg，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐， （Ｒ↑［２］Ｒ↑［３］）－Ａ↑［７］－Ａ↑［８］－Ａ↑［９］－Ａ↑［１０］－Ａ↑［１１］－Ａ↑［１２］－Ａ↑［１３］－Ａ↑［１４］－Ａ↑［１５］－Ａ↑［１６］－Ａ↑［１７］－Ａ↑［１８］－Ａ↑［１９］－Ａ↑［２０］－Ａ↑［２１］－Ａ↑［２２］－Ａ↑［２３］－Ａ↑［２４］－Ａ↑［２５］－Ａ↑［２６］－Ａ↑［２７］－Ａ↑［２８］－Ａ↑［２９］－Ａ↑［３０］－Ａ↑［３１］－Ａ↑［３２］－Ａ↑［３３］－Ａ↑［３４］－Ａ↑［３５］－Ａ↑［３６］－Ａ↑［３７］－Ａ↑［３８］－Ａ↑［３９］－Ｒ↑［１］， （Ⅰ） 其中： Ａ↑［７］是Ｌ－Ｈｉｓ，Ｕｒａ，Ｐａａ，Ｐｔａ，Ａｍｐ，Ｔｍａ－Ｈｉｓ，去氨基－Ｈｉｓ，或不存在； Ａ↑［８］是Ａｂｕ，β－Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｇｌｙ或Ｖａｌ； Ａ↑［９］是Ｇｌｕ，Ｎ－Ｍｅ－Ｇｌｕ，Ｎ－Ｍｅ－Ａｓｐ或Ａｓｐ； Ａ↑［１０］是Ｇｌｙ，Ａｃｃ，β－Ａｌａ或Ａｉｂ； Ａ↑［１１］是Ｔｈｒ或Ｓｅｒ； Ａ↑［１２］是Ｐｈｅ，Ａｃｃ，Ａｉｃ，Ａｉｂ，３－Ｐａｌ，４－Ｐａｌ，１－Ｎａｌ，２－Ｎａｌ，Ｃｈａ，Ｔｒｐ或Ｘ↑［１］－Ｐｈｅ； Ａ↑［１３］是Ｔｈｒ或Ｓｅｒ； Ａ↑［１４］是Ｓｅｒ或Ａｉｂ； Ａ↑［１５］是Ａｓｐ或Ｇｌｕ； Ａ↑［１６］是Ｖａｌ，Ａｃｃ，Ａｉｂ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｔｌｅ，Ｎｌｅ，Ａｂｕ，Ａｌａ或Ｃｈａ； Ａ↑［１７］是Ｓｅｒ或Ｔｈｒ； Ａ↑［１８］是Ｓｅｒ或Ｔｈｒ； Ａ↑［１９］是Ｔｙｒ，Ｃｈａ，Ｐｈｅ，３－Ｐａｌ，４－Ｐａｌ，Ａｃｃ，１－Ｎａｌ，２－Ｎａｌ或Ｘ↑［１］－Ｐｈｅ； Ａ↑［２０］是Ｌｅｕ，Ａｃｃ，Ａｉｂ，Ｎｌｅ，Ｉｌｅ，Ｃｈａ，Ｔｌｅ，Ｖａｌ，Ｐｈｅ或Ｘ↑［１］－Ｐｈｅ； Ａ↑［２１］是Ｇｌｕ或Ａｓｐ； Ａ↑［２２］是Ｇｌｙ，Ａｃｃ，β－Ａｌａ，Ｇｌｕ或Ａｉｂ； Ａ↑［２３］是Ｇｌｎ，Ａｓｐ，Ａｓｎ或Ｇｌｕ； Ａ↑［２４］是Ａｌａ，Ａｉｂ，Ｖａｌ，Ａｂｕ，Ｔｌｅ或Ａｃｃ； Ａ↑［２５］是Ａｌａ，Ａｉｂ，Ｖａｌ，Ａｂｕ，Ｔｌｅ，Ａｃｃ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，ｈＡｒｇ，Ｏｒｎ，ＨＮ－ＣＨ（（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｎ（Ｒ↑［１０］Ｒ↑［１１］））－Ｃ（Ｏ）或ＨＮ－ＣＨ（（ＣＨ↓［２］）↓［ｅ］－Ｘ↑［３］）－Ｃ（Ｏ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：董正欣，
申请(专利权)人：研究及应用科学协会股份有限公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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