本发明专利技术公开了具有抗血栓活性的通式（Ⅰ）化合物，本发明专利技术还公开了该化合物的制备方法及其作为抗血栓剂的应用。本发明专利技术在（３Ｓ）－１，２，３，４－四氢异喹啉－３－羧酸的２位Ｎ上引入氨基酸残基，制备得到本发明专利技术通式（Ⅰ）化合物。本发明专利技术化合物不仅具有较好的抗血栓活性，相对于用Ｌ－氨基酸修饰（３Ｓ）－１，２，３，４－四氢－β－咔啉－３－羧酸中所获得的一类抗血栓剂，其结构更为简单，其制备成本因此更低。此外，本发明专利技术通式（Ⅰ）化合物不论是在极性溶剂抑或非极性溶剂中均有良好的溶解度，生物利用度高。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及杂环化合物，尤其涉及(3S)-N-( L-氨基酰)-l，2，3，4-四氢异喹啉 -3-羧酸、其制备方法及作为抗血栓剂的应用，属于生物医药领域。
技术介绍
血管栓塞性疾病对心脑血管疾病的高死亡率负最重要的责任。血栓形成 是血管栓塞性疾病发病的最重要的病因。寻找抗血栓药物是新药研究的热点之 一。本专利技术人注意到，1，2，3，4-四氢-P-咔啉-3-S-羧酸是中药薤白中的一种成分， 具有抗血小板聚集活性(姚新生等，中国药物化学杂志，1995， 5， 134)。针 对1，2，3，4-四氢-P-咔啉-3-S-羧酸在极性溶剂和非极性溶剂中溶解度都不好带来 的低生物利用度，本专利技术人通过在(3S)-l,2,3,4-四氢-P-咔啉-3-羧酸中引入L-氨 基酸，获得了一类抗血栓剂，所获得的上述抗血栓剂虽然具有良好的抗血栓活 性，但是由于(3S)-l，2,3，4-四氢-P-咔啉-3-羧酸结构复杂的缘故，以此为原料所 制备的抗血栓剂也同样存在着结构复杂，由此带来的问题是制备工艺复杂，相 应的必然会提高生产成本。如果从(3S)-l，2,3,4-四氢-l3-咔啉-3-羧酸结构中去除 吡咯环， 一是由此得到的(3S)-l，2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸是否还具有抗血栓活 性，显然是无法预测的，二是(3S)-l，2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸无论是在极性溶 剂还是在非极性溶剂中，其溶解度都不好，以至生物利用度不高。
技术实现思路
本专利技术首先所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一类新的具 有抗血栓活性的化合物，该化合物的结构相对更为简单，在极性溶剂和非极性 溶剂中均具有良好的溶解度。本专利技术首先所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的4 <formula>formula see original document page 5</formula>通式I其中，AA选自L-丙氨酰基、甘氨酰基、L-缬氨酰基、L-苯丙氨酰基、L-亮氨酰基、L-异亮氨酰基、L-色氨酰基、L-丝氨酰基、L-苏氨酰基、L-酪氨酰 基、L-脯氨酰基、L-蛋氨酰基、L-天冬酰胺酰基、L-谷氨酰胺酰基、L-组氨酰 基、L-赖氨酰基、L-天冬氨酰基、L-谷氨酰基或L-精氨酰基。本专利技术还提供了通式I化合物的两种中间体化合物(通式II-III):其中，AA选自L-丙氨酰基、甘氨酰基、L-缬氨酰基、L-苯丙氨酰基、 L-亮氨酰基、L-异亮氨酰基、L-色氨酰基、L-侧链0BZ1保护丝氨酰基、L-苏 氨酰基、L-侧链OBzl保护酪氨酰基、L-脯氨酰基、L-蛋氨酰基、L-天冬酰胺 酰基、L-谷氨酰胺酰基、L-组氨酰基、L-侧链Boc保护赖氨酰基、L-侧链Bzl 保护天冬氨酰基、L-侧链Bzl保护谷氨酰基或L-侧链N02保护精氨酰基。通式III<formula>formula see original document page 5</formula>其中，AA选自L-丙氨酰基、甘氨酰基、L-缬氨酰基、L-苯丙氨酰基、 L-亮氨酰基、L-异亮氨酰基、L-色氨酰基、L-侧链OBzl保护丝氨酰基、L-苏 氨酰基、L-酪氨酰基、L-脯氨酰基、L-蛋氨酰基、L-天冬酰胺酰基、L-谷氨酰 胺酰基、L-组氨酰基、L-侧链Boc保护赖氨酰基、L-天冬氨酰基、L-谷氨酰基 或L-侧链N02保护精氨酰基。本专利技术采用L-氨基酸修饰(3S)-l，2，3,4-四氢异喹啉-3-羧酸制备得到一系 列新的(3S)-N-(L-氨基酰)-l,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸，本 专利技术通式(I )化合物不仅具有较好的抗血栓活性，相对于用L-氨基酸修饰 (3S)-l,2,3，4-四氢-P-咔啉-3-羧酸中所获得的一类抗血栓剂，其结构更为简单。 此外，本专利技术通式(I )化合物不论是在极性溶剂抑或非极性溶剂中均有良好 的溶解度，生物利用度高。本专利技术所要解决的另一个技术问题是提供一种制备通式(I )化合物的方法。本专利技术所要解决的另一个技术问题是通过以下技术方案来实现的将1^-氨基酸按照本领域常规方法引入到(38)-1^-8001，2，3,4-四氢异喹啉-3-羧酸的2位N上，水解并脱去保护基后，即得。优选的， 一种制备通式(I )化合物的方法，包括1. 按照现有技术方法制备(3S)- 1,2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸；2. 在氯化亚砜和甲醇存在下将(3S)-l,2,3，4-四氢异喹啉-3-羧酸转化为 (3S)-l,2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯；3. 在二环己基羰二亚胺(DCC)和N-甲基吗啉存在下将(3S)-l，2,3,4-四氢异 喹啉-3-羧酸甲酯与Boc-L-氨基酸偶联制备(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-l，2，3,4-四 氢异喹啉-3-羧酸甲酯；4. 在碱水溶液中将(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-l，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲 酯水解制备(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-l，2,3，4-四氢异喹啉-3-羧酸；5. 在氯化氢-乙酸乙酯溶液中将(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-l,2,3，4-四氢异喹 啉-3-羧酸脱Boc制备(3S)-N-( L-氨基酰)-l，2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸；其中，步骤1中(3S)- 1，2,3，4-四氢异喹啉-3-羧酸的制备方法可参考以下方 法(在浓盐酸存在下苯丙氨酸与甲醛进行Pictet-Spengler縮合制备(38)- 1，2,3，4-四氢异喹啉-3-羧酸。步骤4中所述的碱可以是NaOH、 KOH等，优选为NaOH，更优选为浓 度为2N的NaOH。步骤5中所述的氯化氢-乙酸乙酯溶液优选为浓度为6N的氯化氢-乙酸乙 酯溶液。动物抗血栓模型试验证实，本专利技术通式(I )化合物具有良好的溶血栓 活性，可作为抗血栓剂应用。为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证 性的，它们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。 本专利技术中所出现的术语或縮略语的说明THF 四氢呋喃DCC二环己基酰亚胺DCU二环己基脲OBzl苄氧基Boc叔丁氧羰基HOBtN-羟基苯并三唑TLC薄层层析DMF二甲基甲酰胺NMMN-甲基吗啉具体实施例方式3a-s 2a-s la-s本专利技术通式(I )化合物Ga-s)的合成路线.1)甲醛和浓盐酸；II)氯化亚砜和甲醇；HI)Boc-AA-OH、DCC和NMM; IV) 2NNaOH水溶液；V) 6N氯化氢-乙酸乙酯溶液.其中，在3a-s中，AA选自 L-丙氨酰基、甘氨酰基、L-缬氨酰基、L-苯丙氨酰基、L-亮氨酰基、L-异亮氨 酰基、L-色氨酰基、L-丝氨酰基、L-苏氨酰基、L-酪氨酰基、L-脯氨酰基、L-蛋氨酰基、L-天冬酰胺酰基、L-谷氨酰胺酰基、L-组氨酰基、L-赖氨酰基、L-天冬氨酰基、L-谷氨酰基或L-精氨酰基；在la-s中，AA选自L-丙氨酰基、甘 氨酰基、L-缬氨酰基、L-苯丙氨酰基、L-亮氨酰基、L-异亮氨酰基、L-色氨酰 基、L-侧链OBZ1保护丝氨酰基、L-苏氨酰基、L-侧链()Bzl保护酪氨酰基、 L-脯氨酰基、L-蛋氨酰基、L-天冬酰胺酰基、L-谷氨酰胺酰基、L-组氨酰基、 L-侧链Boc保护赖氨酰基、L本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有溶血栓活性的通式Ⅰ化合物： ＊＊＊ 通式Ⅰ 其中，ＡＡ选自Ｌ－丙氨酰基、甘氨酰基、Ｌ－缬氨酰基、Ｌ－苯丙氨酰基、Ｌ－亮氨酰基、Ｌ－异亮氨酰基、Ｌ－色氨酰基、Ｌ－丝氨酰基、Ｌ－苏氨酰基、Ｌ－酪氨酰基、Ｌ－脯氨酰基、Ｌ－蛋氨酰基、Ｌ－天冬酰胺酰基、Ｌ－谷氨酰胺酰基、Ｌ－组氨酰基、Ｌ－赖氨酰基、Ｌ－天冬氨酰基、Ｌ－谷氨酰基或Ｌ－精氨酰基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：彭师奇，赵明，崔国辉，郑美青，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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