三氟甲基甾体化合物及其制备方法技术

本发明专利技术是提供一类在Ｃ１７位或其延伸侧链上同一碳原子上有三氟甲基和羟基的甾体化合物及其制备方法。该类化合物可以用在Ｃ１７位及其延伸链上具有羰基的甾体为原料，与Ｍｅ↓［４］ＮＦ和ＣＦ↓［３］ＳｉＭｅ↓［３］进行加成反应，然后用１０－５０％的ＨＦ水溶液和与水互溶的极性溶剂进行水解而得。产物可用柱层析进一步提纯。本发明专利技术还为甾体化合物引入三氟甲基提供了简便的、高产率的方法。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类，进一步的说是一类在C17位及其侧链上具有三氟甲基的甾体化合物，可以通过加成和水解二步反应方便的获得。含氟有机化合物在医药、农业和工业材料等方面起着极重要的作用，日益引起人们的关注。尤其是将一些天然分子或具有生理活性物质进行结构改进以获生理活性更大的类似物。如就维生素D3而言，引入氟原子的1α，25-双羟基-26，26，26，27，27，27-六氟维生素D3，其活性比母体高40倍。从立体因素来考虑，氟原子是一个空间要求并不大的基团，其范德华半径为1.35A，非常接近氢原子的范德华半径(120A)，其结果是当有机分子中的氢原子被氟原子取代时，往往只产生最小的立体因素变化，从而不易被生物体的酶系统所识别，而强的C-F链则给予了分子阻断代谢过程的能力。另一方面，氟原子高的电负性对整个分子的化学稳定性及电子云分布都将产生深刻的影响，以致改变邻近基团的酸碱性、稳定性及分子的脂溶性，分子内部的偶极矩，分子的整个反应性等。因此许多合成科学家都热衷于将氟原子、三氟甲基基团引入天然产物中，以其得到比母体活性更强的类似物。由于含三氟甲基的原料种类不多，仅CF3I、CF3Br、CF3COOH等有限的几种，三氟甲基负离子及其金属有机化合物一般都易消去。故至今文献报道直接引三氟甲基的试剂很少，仅有CuCF3，NaOC-CF3，CF3-OSOCF3，(CF3)2Hg等，但这些试剂反应活性不高，反应条件比较剧烈，这使其在多官能团的甾体化合物上的应用受到了很大的限制，曾报导用光照方法将CF3I加成至甾体△3的烯键上，得3α-三氟甲基物(1)，用CF3CO2CH2CH3与甾体母核反应，在边链上引入三氟甲基(2)，利用缩合反应合成18，18.18-三氟取代的甾体化合物(3)，利用含三氟甲基的砜进行反应，引入24位三氟甲基(4)，进而合成24-CF3-25-羟基维生素D3，用CF3Si(CH3)3，Bu4NF与雌吩酮-3-甲醚反应24小时后，用1.0NHCl室温搅拌15小时，得17位三氟甲基化合物和原料的混合物(5)，用CF3SiMe3/F/CuI体系和烯卤化合物反应得三氟甲基芳香类化合物及三氟甲基烯烃化合物，该反应较温和，但仅报导了空间位阻较小的芳基卤或烯基卤的偶合反应，且收率不稳定。姜标、徐元耀等人用三氟异丙烯基锌试剂合成了3β-羟基-△5(8)，16(17)，20(22)-21三氟代-23，24，25，26，27-五失碳-胆甾烷。在甾体侧链上方便地引入三氟甲基甾体化合物。但上述反应不是产率低，就是条件较为苛刻，或者难以获得手性物质。如我们采用20-酮化合物(6)按文献方法，即用2毫克分子Bu4NF(TBAF)、2.4毫克分子CF3SiMe3(TMSCF3)和1.0毫克分子的(6)反应48小时，转化率仅40%左右，加大试剂用量，用8毫克分子TBAF，9毫克分子TMSCF3反应48小时，仅转化70%左右，柱层析分离得(7)，收率48%。该TBAF-TMSCF3试剂系统对空间位阻小的羟基化合物反应速度快，收率较好，而对空间位阻较大的甾体化合物的羰基加成则反应时间长，收率不佳。若化合物(7)按文献方法用1N盐酸水溶液脱三甲基硅醚，室温反应二天未反应。虽然改变各种盐酸浓度、反应温度以及用Bu4NF加热回流均未成功，回收原料。所以，在甾体和可延伸的边链的官能团中引入三氟甲基仍是人们探索的课题，人们仍然期望具有生理活性的三氟甲基甾体化合物及其高产率。简便的合成方法。 本专利技术目的是提供一类三氟甲基甾体化合物。本专利技术的另一目的是提供一种制备三氟甲基甾体化合物的方法。本专利技术提供的一类三氟甲基甾体化合物是在C17位上或其延伸的侧链上在同碳原子上有三氟甲基和羟基的甾体化合物。本专利技术的一类三氟甲基甾体化合物可以进一步缩小范围为结 的三氟甲基甾体化合物，其中 是 R1是醋酸基、羰基、羟基或氢基，R2是氢基、醋酸基、羟基或N-二甲基苯胺，R3是氢基或羟基，R4是三氟甲基或 ，R5是氢基或羟基，其中R6是C0-6的烷基，R7是C1-5的烷基。本专利技术的三氟甲基化合物可以是雄甾、雌甾、胆甾、孕甾及它们的类似化合物等在C17位或其延伸的侧链上同一碳原子上具有羟基和三氟甲基的类似物。如17α-三氟甲基-雄甾-△5-3，17β-双羟基-3-醋酸酯(8)，17α-三氟甲基-雌甾-3，17β-二醇(9)，5β，24ξ-三氟甲基-胆甾-3α、6α、24ξ-三醇(10)，20ξ-三氟甲基-孕甾-△5-3，20ξ-双羟基-3-醋酸酯(11)，11β-(对-N，N-二甲基氨基苯基)-17α-三氟甲基-雌甾-△4，9-17β-羟基-3-酮(12)等三氟甲基甾体化合物。由于上述本专利技术的甾体化合物中母体是有生理活性的物质，所以，本专利技术化合物也具有生理活性。如化合物(12)是用三氟甲基替代避孕药物中Ru-486的丙炔基，经药理试验表明具有和同类母体Ru-486相类似的抗生育活性。本专利技术提供的上述化合物，可以采用在C17位或其延伸侧链上具有羰基的甾体化合物作为原料，经加成和水解二步反应制得。具体地说，在C17位或其延伸侧链上具有羰基的甾体化合物与Me4NF(TMAF)和TMSCF3进行加成反应，然后用HF水溶液和与水互溶的溶剂体系进行水解反应。 的在C17位或其侧链上具有羰基的甾体化合物与Me4NF和CF3SiMe3加成反应生成三甲基硅醚化合物，其中R1是醋酸基、羰基、羟基或氢基，R2是氢基、醋酸基、羟基或N-二甲基苯胺基，R5是氢基或羟基，R8是羰基或 是C0-6的烷基，R7是C1-5的烷基。具有上述羰基的甾体化合物与Me4NF和CF3SiMe3的克分子比是1∶0.1-5∶0.5-10，采用更多的TMAF和TMSCF3也是有利于反应进行的。但该反应极易定量的进行，所以推荐比例为1∶0.5-1.5∶0.5-2。通常TMSCF3用量1-1.5已足够。反应温度为-10-80℃，反应时间为1分钟至10小时、更高温度和更长时间下也能完成反应，通常室温下反应1分钟至5小时就能定量完成，因此推荐温度为0-40℃，反应时间为1分钟至5小时，在加成反应中可以在极性溶剂中进行，如THF、乙醚、乙腈、二氯乙烷等。上述的加成反应产物脱三甲基硅的水解反应可用10-50%的HF水溶液和与水互溶的溶剂体系顺利地完成。溶剂和10-50%的HF水溶液的体积比可以是1∶0.2-5，推荐为1∶0.5-2，水解温度为0-80℃，通常室温下就能完成，反应时间0.5-20小时，推荐为1-12小时。与水互溶的溶剂可以是低碳链的醇、酮，也可以是乙腈等，但以乙腈为好。通过上述加成和水解二步反应就可获得三氟甲基甾体化合物。反应可以分二步进行，也可以经加成反应后，中间体不经分离提纯，即可连续进行第二步水解反应。本专利技术的方法步骤少，可以几乎定量地转化为产物。经水解后的产物，若要提纯，还可以用柱层析方法进行纯化，层析分离可以用非极性溶剂和极性溶剂的混合溶剂淋洗，可采用各种柱，如氧化铝、硅藻土、硅胶等。所述的非极性溶剂通常为烷烃，如石油醚、已烷、环已烷等，极性溶剂可以是丙酮、乙醇、醋酸等。非极性溶剂和极性溶剂的比通常为1-50∶1，推荐为2-30∶1。采用本专利技术的加成和水解反应获得产品，若再经柱层分离后本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以Ｃ１７位或其可延伸的侧链上的同碳原子上有三氟甲基和羟基的三氟甲基甾体化合物，其特征是所述的三氟甲基甾体化合物是具有结构式为＊＊＊的化合物，其中＊＊＊＝＊＊＊、＊＊＊、＊＊＊或＊＊＊，Ｒ↑［１］是醋酸基、羰基、羟基或氢基，Ｒ↑［２］是氢基、醋酸基、羟基或Ｎ－二甲基苯胺，Ｒ↑［３］是氢基或羟基，Ｒ↑［４］是三氟甲基或＊＊＊，Ｒ↑［５］是氢基或羟基，Ｒ↑［６］是Ｃ↓［０－６］的烷基，Ｒ↑［７］是Ｃ↓［１－５］的烷基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王钟麒，阮奔放，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]