雌激素混合物的硫酸化制造技术

本发明专利技术涉及制备含△（８，９）－脱氢雌酮［△（８，９）ＤＨＥ］或其衍生物的硫酸化的雌激素混合物的方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及硫酸化雌激素混合物的制备方法，更具体来说，涉及含3-羟基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-17-酮的混合物的硫酸化。Δ(8，9)雌酮衍生物的硫酸钠约以3-4％少量存在于天然结合的雌激素组合物中，例如在用于激素替代疗法的商购产品Premarin中。除雌酮硫酸钠外，在天然结合的雌激素组合物中已鉴别出几种成分，其以原子百分数表示的成份有马烯雌酮硫酸钠(量为22.5-30.5％)、17α二氢马烯雌酮(13.3-19.5％)、17β二氢马烯雌酮(0.5-4.0％)、17α雌二醇(2.5-9.5％)、17β雌二醇(＜4.5％)和Δ(8，9)-脱氢雌酮(＜12.5％)(美国药典，1995，第627页)。在SCRIP no.2049(1995)第15页中已指出少量Δ(8，9)DHES对结合的雌激素的效果具有重要贡献。还进一步指出对雌激素受体存在亲合性较低的Δ(8，9)DHES具有高功能活性，它可在所报道的结合雌激素特别是Premarin的减少LDL一胆甾醇性质和心血管效应中起作用。数据表明Δ(8，9)DHES占约18％的Premarin的循环雌激素。因此，获得一种易制备Δ(8，9)DHE硫酸化混合物的方法是重要的。除了繁琐的总的合成方法，J.C.Jacquesy等人在化学文摘76(1972)，154000f中公开了在过酸介质中马烯雌酮的异构化。通过在-30℃使用氟化氢或氟化氢/氟化锑完成向Δ(8，9)DHE的转化。显然对于Δ(8，9)DHE的大规模生产，这种危险的反应条件完全不适合，并且难以接受。此外，美国专利5,395,831中公开了当使用Jacquesy的方法时，所述氟化氢法不能提供纯的Δ(8，9)DHE，而是除此之外还提供了10％的不需要的Δ(9，11)-异构体。商业上可接受的生产方法无论是否通过马烯雌酮异构化，仍未有公开技术。文献中已描述了胆甾醇硫酸化酯的合成。正如Jenkins和Sandberg(Methods in Enzymology，15，351-358，1969)所总结的，一种方法是使用吡啶硫酸配合物将单羟基和二羟基C-18和C-19胆甾醇化合物硫酸化。但这种方法适用于不含其它物质的单一胆甾醇化合物。本专利技术方法具有的优点为在单一反应混合物中能以特定比率获得硫酸化的雌激素。令人惊讶地发现，尽管天然结合的雌激素制剂中存在的雌激素具有不同的物理性质，如结晶行为和溶解度，但硫酸化反应混合物中硫酸化产品的比率反映了输入成分的量。因此，进行一釜反应足以制备出硫酸化的雌激素混合物。此外，合适的话，此反应可直接与异构化反应结合起来，由此制备Δ(8，9)DHE，即异构化马烯雌酮或其衍生物成为所述的衍生物。在该反应中用乙二胺的锂盐或用二甲亚砜中的氨基化锂来处理马烯雌酮或其衍生物。因此，本专利技术通过将含Δ(8，9)DHE或其衍生物的雌激素混合物硫酸化，提供了硫酸化含Δ(8，9)DHE甾族化合物混合物的最容易且低成本的生产方法，其中所述的Δ(8，9)DHE或其衍生物可通过异构化马烯雌酮或其衍生物得到。因此，可将含通式I化合物的雌激素混合物进行硫酸化， 式中R1是H，R2是H，R3是O-酰基；或R3是H，R2是O-酰基；或R2和R3一起表示O，在硫酸化时，该雌 式中R1、R2和R3定义同上，在位置7-8的虚线表示可存在或可不存在的双键。在本专利技术优选实施方案中，式I和/或II的R2和R3代表O。更优选与马烯雌酮混合的Δ8，9雌酮被硫酸化。根据本专利技术另一实施方案，通式II化合物是以天然结合的雌激素混合物如17α二氢马烯雌酮、17β二氢马烯雌酮、17α雌二醇和17β雌二醇的硫酸酯形式存在的一种或多种少量成分的前体。反应混合物中化合物的比例并不重要，但出于经济原因，优选比例是天然混合物中存在的比例。通式I化合物可由马烯雌酮和通式III所示的马烯雌酮衍生物的异构化来制备， 式中R1是甲硅烷基(烷基)3或O-四氢吡喃基，R2和R3一起表示O；或R2和R3一起代表缩醛或环缩醛。定义通式时所用的术语烷基表示优选1-7个碳原子的支链或无支链烷基，如己基、异丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。优选甲硅烷基(烷基)3为Si(Me)2叔丁基。术语酰基表示来自烷基羧酸或甲酸的酰基，其中烷基部分含义如前所述。缩醛优选来自1-6个碳原子的醇。此外，对于术语四氢吡喃基而言，当量混合的缩醛或混合的半硫缩醛是指如乙氧乙基、甲氧乙基(MOM)、甲基甲氧乙基、甲氧乙氧甲基(MEM)、四氢呋喃基、甲硫基甲基、四氢硫代吡喃基、四氢硫代呋喃基或醚，如Greene，Th和Wuts，P(1991)年所著的Protective Groupsin Organic Synthesis(有机合成中的保护基)第2章第14-87页中描述的甲基和叔丁基的醚。可使用乙二胺的锂盐进行异构化。该方法能生产出非常纯的Δ(8，9)DHE。通过用锂或烷基锂优选用甲基锂处理乙二胺可制备这种锂盐。可以加入(共)溶剂如四氢呋喃、二甲基亚砜等等。通常当加入(共)溶剂时得到Δ(8，9)DHE和马烯雌酮衍生物的混合物。二甲基亚砜(DMSO)中的氨基化锂还提供了Δ(8，9)DHE和马烯雌酮或其衍生物的混合物，根据本专利技术它们可被转化成其硫酸钠，以用于含结合雌激素的药物组合物的生产中。优选C3位置被四氢吡喃醚占有，因为这种醚可在芳基上容易制备，该芳基在异构化条件下稳定，并且异构化后可容易除去以制备用于硫酸化的羟基。如果式III中R1是甲硅烷基(烷基)3，优选在0℃和90℃温度之间进行异构化，且如果用乙二胺的锂盐处理马烯雌酮或其衍生物，则较优选在约30℃进行异构化，或如果用二甲基亚砜中的氨基化锂处理马烯雌酮或其衍生物，优选约65℃。如果另一方面R1是四氢吡喃基，则在约-78℃和50℃之间的温度用乙二胺的锂盐处理底物和前述溶剂的混合物，优选以THF作为共溶剂，温度在约0℃和-20℃之间。如果仅部分进行异构化反应，会形成通式III化合物和Δ(8，9)衍生物的混合物，其能被进一步加工得到硫酸化的结合雌激素混合物。也可选择性地加入通式II的衍生物，且在单一反应中，所有化合物均可同时被硫酸化。根据本专利技术要异构化和硫酸化的优选化合物为通式中R2和R3代表O的那些化合物。如果在式III化合物中，R1是甲硅烷基(烷基)3或四氢吡喃基，根据Greene，Th和Wuts，P.(1991)在《有机合成中的保护基》(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)第2章第14-87页中所述，通过用弱酸如稀盐酸(≤0.2N)、50％乙酸与共溶剂如THF、丙酮、二氯甲烷、乙醇处理或通过在中性条件下如碘化三甲基硅烷/溴化三甲基硅烷的二氯甲烷溶液；甲基碘的丙酮溶液、水、NaHCO3溶液；对甲苯磺酸吡啶鎓的叔丁醇溶液；氟化四丁基铵的二氯甲烷溶液，AgNO3的丙酮溶液来处理衍生物，可以使衍生物异构化并随后水解，产生R1为H的式I化合物或式I和III化合物的混合物。由此得到的雌激素衍生物混合物可按本专利技术与17α二氢马烯雌酮、17β二氢马烯雌酮、17α雌二醇和17β雌二醇的一种或多种酰基衍生物混合被硫酸化。下面实施例用于举例说明本专利技术，不应以任何方式被解释为限制本专利技术的范围。实施例1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备硫酸化雌激素混合物的方法，该方法包括将通式Ⅰ化合物（Δ８，９雌酮衍生物）硫酸化 ＊＊＊ Ⅰ 式中Ｒ↓［１］是Ｈ， Ｒ↓［２］是Ｈ，Ｒ↓［３］是Ｏ－酰基；或 Ｒ↓［３］是Ｈ，Ｒ↓［２］是Ｏ－酰基；或 Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］一起代表Ｏ， 在硫酸化时，所述的式Ⅰ化合物与一种或多种选自通式Ⅱ的化合物混合 ＊＊＊ Ⅱ 式中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］定义同上，在位置７－８的虚线表示可存在或可不存在的双键。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：PH拉马克斯，RG霍夫斯特拉特，HPAJM万邓伯姆，
申请(专利权)人：阿克佐诺贝尔公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]