含有唾液酸衍生物的固体分散体制造技术

提供含有用下述通式表示的唾液酸衍生物、溶解性以及吸收性优异的药物。＄含有羟丙基甲基纤维素等的水溶性高分子以及分散在该水溶性高分子中选自通式（Ⅰ），＄［Ｒ＃＋［１］表示甾类化合物残基；Ｒ＃＋［２］表示氢原子或Ｃ＃－［１］～Ｃ＃－［４］的烷基；Ｒ＃＋［３］表示Ｃ＃－［１］～Ｃ＃－［１５］的烷基等；Ｘ表示氧原子或硫原子］表示的唾液酸衍生物（例如３α－［Ｎ－（５－乙酰氨基－３，５－双去氧－２－Ｏ－甲基－α－Ｄ－甘油－Ｄ－半乳糖－２－诺纽罗吡拉诺索尼鲁）氨基］胆甾烷）的固体分散体。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于含有对起因于胆碱能神经细胞的病变的各种疾病的治疗以及/或者预防有用的物质的固体分散体、以及含有该固体分散体的药物制剂。
技术介绍
在将难溶性以及/或者难吸收性的物质作为药物使用方面，进行了改善它们的溶解性及吸收性的尝试。作为如此进行尝试的物理化学方面的方法已知的有非晶体化。这个方法，是破坏物质的结晶构造，一直微细化到分子水平的方法。作为非晶体化的形态之一，可以举出固体分散体。固体分散体含有着以分子水平分散在担体中的物质，即成为固体溶解在固体中的状态。在固体分散体中，由于被分散了的物质相互之间不接触，因此难以引起结晶化，一般地是物质的非晶体化状态，稳定性提高。已知难溶性的化合物被分散在水溶性高分子中，通过形成非晶体化的固体分散体，能够改善此化合物的溶解性、吸收性。例如，在特开昭58-77811号公报中，公开了作为心绞痛的治疗药有效的硝苯地平，通过被分散在羟丙基甲基纤维素中形成固体分散体，能够改善溶解性及吸收性。作为固体分散体的制造方法来说，已知有物质和水溶性高分子溶解在适当的溶剂中，再除去溶剂的溶剂法(化学药物公报，34(8),3408(1986))；将物质和水溶性高分子熔融，再冷却固化的熔融法(药学杂志，59,937(1970))；物质和水溶性高分子用球磨机等进行混合粉碎的混合粉碎法(药剂学，45(4),291(1985))；将药物和水溶性高分子的溶液进行喷雾干燥的喷雾干燥法(化学药物公报，44(3),568(1996))等。另一方面，含有唾液酸的神经鞘糖脂的神经节苷脂，是生物体膜的构成成分，大量地包含在高等动物的脑中。对于神经节苷脂近年来被报道有各种各样的功能，但特别是从神经系的膜特定存在的角度，在神经系统方面的作用被特别重视。唾液酸是神经节苷脂的重要组成成分，由其同神经节苷脂的功能的关系，同时从在医学方面应用的观点，合成出了各种的衍生物(特开昭55-89298号、同61-243096号、同61-282390号、同63-41492号、同63-41494号、同63-63697号、同63-68526号、同64-52794号、特开平1-190693号、同3-151398号、WO93/10134号、WO94/03469号专利等)，另外在衍生物的活性方面也有几个报告(特开昭62-265229号、特开平1-93529号、同3-77898号、同3-81287号各专利，脑研究，438,277-285(1988))。本专利技术人，首先发现具有将是乙酰胆碱合成酶的胆碱乙酰转移酶(ChAT)活性赋活活性的唾液酸衍生物(特开平7-228592号专利)。这个唾液酸衍生物，在改善包括阿耳茨海默氏症的老年痴呆上的记忆障碍等的中枢神经系统障碍及、糖尿病性神经损害等的末稍神经系统障碍方面有作用；作为药物的有效成分极其有用。本专利技术的化合物因为在胆碱能神经细胞方面赋活ChAT活性，所以能够期待对于痴呆、记忆障碍、伴随它们的症状的预防及治疗有效果。具体地说，能够认为在包含阿耳茨海默氏症的老年痴呆症，伴随脑中风、脑出血、脑梗塞等的脑血管性痴呆症，伴随头部外伤、脑膜炎后遗症、脑性麻痹、杭亭顿氏病、皮克氏病、唐氏综合症、帕金森氏综合症等的记忆障碍、注意力低下、语言障碍、意欲低下、情绪障碍、幻觉、妄想状态、行动异常等方面的预防及治疗有用。进一步对迟发性运动障碍，青光眼，睡眠障碍，包括外伤性或者炎症性的神经病变的运动神经、感觉神经、自律神经等的未稍神经障碍，由酒精性神经障碍、经抗癌剂等所致的药物性神经障碍、糖尿病等引起的代谢性的神经障碍或者特发性的抗癌剂等的未稍神经障碍，面神经麻痹，坐骨神经麻痹，脊髓性肌肉萎缩病，肌肉营养障碍，重症肌无力症，多发性硬化症，肌萎缩性侧索硬化症，急性散在性脑脊髓炎，格、巴二氏综合症，疫苗接种后脑炎，亚急性视神经脊髓病等的预防及治疗也有用。可是唾液酸衍生物因为在水中难溶，并且难吸收，所以对于采用通常的制剂技术进行制备的药物，不能充分地发挥其有效性。专利技术的公开本专利技术的课题在于提供包含将记载在特开平7-228592号专利上的唾液酸衍生物作为有效成分，并且能够充分地发挥其有效性的药物。更具体地说，本专利技术的课题是提供上述唾液酸衍生物的溶解性及吸收性优异的药物。本专利技术者们为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现通过让上述唾液酸衍生物或者其盐等的有效成分分散在水溶性高分子中，形成固体分散体，能够解决上述的课题，可以提供溶解性和吸收性优异的、能够发挥高有效性的药物。本专利技术在上述发现的基础上完成。即，本专利技术提供含有水溶性高分子以及分散在该水溶性高分子中的选自用下述通式(Ⅰ)表示的唾液酸衍生物及其盐、以及它们的水合物及它们的溶剂合物的物质的固体分散体，通式(Ⅰ)如下 [上述通式(Ⅰ)中，R1表示甾类化合物残基；R2表示氢原子或者C1～C4的烷基；R3表示C1～C15的烷基、及下式 {式中，R6以及R7各自独立，表示氢原子、卤素原子、C1～C4的烷基、羟基、R8O-(式中R8表示C1～C4的烷基、苯基或苯基-(C1～C3)烷基)、硝基、氨基、C1～C4的烷氨基、C2～C8的二烷氨基、或者R9OCO-(式中R9表示氢原子、C1～C4的烷基、苯基或苯基-(C1～C3)烷基)；L表示0～6的整数}、R10O(CH2)m-(式中，R10表示氢原子；C1～C4的烷基；可以具有从C1～C4的烷基、卤素原子、羟基、硝基、氨基以及羧基中选择的1个以上的取代基的苯基；或者可以具有从C1～C4的烷基、卤素原子、羟基、硝基、氨基以及羧基中选择的1个以上的取代基的苯基-(C1～C3)烷基，m表示2～6的整数)、或者(R11)(R12)N-(CH2)n-{式中，R11表示氢原子或C1～C4的烷基、R12表示氢原子；C1～C4的烷基；C2～C7的酰基；C1～C4的烷基磺酰基；可以具有从C1～C4的烷基、卤素原子、羟基、硝基、氨基以及羧基中选择的1个以上的取代基的苯磺酰基；或者R13OCO-(式中，R13表示C1～C4的烷基、苯基或苯-(C1～C3)烷基)，n表示2～6的整数}；R4表示氢原子或C2～C7的酰基；R5表示R14O-(式中，R14表示氢原子或C2～C7的酰基)或者R15NH-{式中，R15表示C2～C7的酰基；R16O(CH2)p-CO-(式中R16表示氢原子、C1～C6的烷基、苯基或苯基-(C1～C3)烷基，p表示0～4的整数)；可以具有从C1～C4的烷基、卤素原子、羟基、硝基、氨基以及羧基中选择的1个以上的取代基的C7～C11的芳酰基；可以具有从C1～C4的烷基、卤素原子、羟基、硝基、氨基以及羧基中选择的1个以上的取代基的苯基(C1～C3)烷基羰基；C1～C4的烷基磺酰基；或者可以具有从C1～C4的烷基、卤素原子、羟基、硝基、氨基以及羧基中选择的可以有1个以上的取代基的苯磺酰基}，X表示氧原子或者硫原子。对于上述专利技术的优选的形式，可以举出在由上述唾液酸衍生物及其盐、以及它们的水合物及它们的溶剂合物组成的组中选择的物质中，R1是下式(式中，........表示单键或者双键)的上述固体分散体； R1是下式的上述固体分散体； 以及R1是下式的上述固体分散体。 对于其它的优选的形式，可以举出在由上述唾液酸衍生物及其盐、以及它们的水本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种固体分散体，其含有水溶性高分子以及分散在该水溶性高分子中的选自下述通式（Ⅰ）表示的唾液酸衍生物及其盐、以及它们的水合物及它们的溶剂合物的物质，通式（Ⅰ）如下： ＊＊＊ （Ⅰ） 上述通式（Ⅰ）中，Ｒ↑［１］表示甾类化合物残基；Ｒ↑［２］表示氢原子或者Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］的烷基；Ｒ↑［３］表示Ｃ↓［１］～Ｃ↓［１５］的烷基、及下式： ＊＊＊ ｛式中，Ｒ↑［６］以及Ｒ↑［７］各自独立，表示氢原子、卤素原子、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］的烷基、羟基、Ｒ↑［８］Ｏ－（式中Ｒ↑［８］表示Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］的烷基、苯基或苯基－（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３］）烷基）、硝基、氨基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］的烷氨基、Ｃ↓［２］～Ｃ↓［８］的二烷氨基、或者Ｒ↑［９］ＯＣＯ－（式中Ｒ↑［９］表示氢原子、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］的烷基、苯基或苯基－（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３］）烷基）、Ｌ表示０～６的整数｝、Ｒ↑［１０］Ｏ（ＣＨ↓［２］）ｍ－（式中，Ｒ↑［１０］表示氢原子；Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］的烷基；可以有选自Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］的烷基、卤素原子、羟基、硝基、氨基以及羧基的１个以上的取代基的苯基；或者可以有选自Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］的烷基、卤素原子、羟基、硝基、氨基以及羧基的１个以上的取代基的苯基－（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３］）烷基，ｍ表示２～６的整数）、或者（Ｒ↑［１１］）（Ｒ↑［１２］）Ｎ－（ＣＨ↓［２］）ｎ－｛式中，Ｒ↑［１１］表示氢原子或Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］的烷基、Ｒ↑［１２］表示氢原子；Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］的烷基；Ｃ↓［２］～Ｃ↓［７］的酰基；Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］的烷基磺酰基；可以有选自Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］的烷基、卤素原子、羟基、硝基、氨基以及羧基的１个以上的取代基的苯磺酰基；或者Ｒ↑［１３］ＯＣＯ－（式中，Ｒ↑［１３］表示Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］的烷基、苯基或苯基－（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３］）烷基），ｎ表示２～６的整数｝；Ｒ↑［４］表示氢原子或Ｃ↓［２］～Ｃ↓［７］的酰基；Ｒ↑［５］表示Ｒ↑［１４］Ｏ－（式中，Ｒ↑［１４］表示氢原子或Ｃ↓［２］～Ｃ↓［７］的酰基）或者Ｒ↑［１５］ＮＨ－｛式中，Ｒ↑［１５］表示Ｃ↓［２］～Ｃ↓［７］的酰基；Ｒ↑［１６］Ｏ（ＣＨ↓［２］）ｐ－ＣＯ－（式中Ｒ↑［１６］表示氢原子、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］的烷基、苯基或苯基－（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３］）烷基，ｐ表示０～４的整数）；可以有选自Ｃ↓［１］～Ｃ...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：稻森武，高桥千香子，藤村义幸，
申请(专利权)人：三菱化学株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]