本发明专利技术涉及一种以Ｃ↓［２７］螺旋甾烷型皂苷元和各种糖类为原料合成的呋甾皂苷及其衍生物的新型化学方法。该方法包括如下步骤：（１）全保护的Ｃ↓［２７］螺甾皂苷的合成：在脱水剂的存在下，以路易斯酸或质子酸为促进剂，Ｃ↓［２７］螺甾苷元与酰基、烷基以及硅基保护的糖基给体反应，在其３位ＯＨ引入全保护的寡糖链Ｒ↓［１］；（２）氧化：全保护螺甾皂苷与氧化剂反应得到氧化产物；（３）２６位卤素取代皂苷衍生物的生成：在脱水剂的存在下，氧化的螺甾皂苷与亲氧试剂反应得到２６位卤代产物；（４）ＸＲ↓［３］取代基的引入：在碱性条件下，用亲核试剂与卤代产物发生亲核取代反应而引入ＸＲ↓［３］取代基；（５）还原剂选择性地还原皂苷中的１６位羰基；（６）在碱性或氢化等条件下，脱去所有保护基得呋甾皂苷或其类似物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及以螺旋甾烷型皂苷元和各种糖类为原料合成呋甾皂苷及其衍生物的化学方法。
技术介绍
22-OH/OMe呋喃甾烷型皂苷是一类结构如下图所示的皂苷。其结构特点是(1) 苷元是C27呋喃甾烷型苷元；(2)5位可与6位形成双键(Δ5)，也可以是α/β-H的饱和碳；(3)12位取代基Y＝O或H，H或OH，H；(4)22位的OH/OMe/OEt可以相互转化在MeOH/EtOH中回流，OH可转化为OMe/OEt；在丙酮/水中回流，OMe/OEt可转化为OH；(5)R1可以是H，但通常是D-葡萄糖(D-Glc)、D-半乳糖(D-Gal)、L-鼠李糖(L-Rha)、D(L)-阿拉伯糖(D(L)-Ara)等单糖以及由它们组成的聚合度为2～8链状或分枝型的寡糖基；(6)在目前所发现的这类皂苷中，R3通常为β-D-Glcp，极少数为α-L-Rhap，。由于22-OH/OMe呋喃甾烷型皂苷能够被植物体内的F26G酶(furostanol glycoside26-O-β-glucosidase)特异性地酶解失去26位的葡萄糖基而转化为螺旋甾烷型皂苷，同时该类皂苷在酸、高温等提取条件下也容易发生降解，因此在早期的研究工作中没有发现它们。直到1947年，Marker等人在对Trillium erectum进行提取分离时，才认为呋甾皂苷是螺甾皂苷的母体化合物。然而，第一个呋喃甾烷型皂苷jurubine的发现却是1966年的事。此后，随着对呋甾皂苷性质的加深以及分离分析技术的进步，大量的呋甾皂苷被发现。迄今已从天门冬科、蒜科、百合科、薯蓣科和茄科等科的多种植物中分离得到200多个呋甾皂苷。随着糖生物学的发展，呋喃甾烷型皂苷的生物活性被逐渐认识和应用。例如(1)呋甾皂苷的心血管活性地奥心血康胶囊在临床上被广泛用于治疗冠心病、心绞痛等心血管疾病。事实上，地奥心血康胶囊是由从黄山药根中提取的总甾体皂苷制成，其中含有呋甾皂苷protogracillin 1，protodioscin 2和deltoside 3(反应式1)。反应式1地奥心血康中呋甾皂苷的结构最近，对新鲜黄山药的再研究表明黄山药中含有大量的呋甾皂苷，而螺甾等皂苷可能是药材久放后的酶解产物或提取分离过程中的人工产物。(2)呋甾皂苷的细胞毒性最近，姚新生等测试了原薯蓣皂苷2(Scheme 1)对60个人类癌症细胞株的活性，结果表明该化合物对白血病细胞MOLT-4、结肠癌细胞HCT-116、和SW-620、CNS癌细胞SNB-75以及肾癌细胞786-0等的GI50≤2.0μM；另外原薯蓣皂苷对肺癌细胞PC-6、乳腺癌细胞MCF-7、胃癌细胞NUGC-3、老鼠白血病细胞P388的GI50＜1.9μM；然而，当原薯蓣皂苷2中的双键被饱和后的皂苷即呋甾皂苷4对细胞PC-6和NCT-116的GI50值均大于5μM。 反应式2呋甾皂苷4的结构另外，呋甾皂苷还具有抗生育等活性。张剑波等近期对有关呋喃甾烷型皂苷的研究工作进行了综述，这对了解这类化合物在植物中的分布及研究其化学结构很有帮助。糖生物学的不断发展已揭示糖不单单是能量和结构物质，而且还在神经系统、免疫系统恒态的维持、炎症、自身免疫疾病、老化、癌细胞的异常增值及转移、病原体感染等过程中扮演重要角色。然而对于2-OH/OMe呋喃甾烷型皂苷来说，由于它通常与别的皂苷的伴生以及其结构的不稳定性使他们的分离纯化和部分降解困难，从而限制该类化合物构效关系的研究，也制约了它的进一步开发和利用。利用化学合成不仅可以得到带有不同糖链的呋喃皂苷，而且还可能在26位引入氧以外的杂原子而抑制F26G酶酶解，这些都为呋甾皂苷的构效关系研究提供了物质基础，从而有利于这类化合物的开发和利用。迄今，仅有两篇关于呋甾皂苷化学合成的报道。
技术实现思路
本专利提供了一种以C27螺旋甾烷型皂苷元和各种糖类为原料合成的呋甾皂苷及其衍生物的新型化学方法，合成的呋甾皂苷结构如下所示 该方法包括如下步骤(1)C27螺甾皂苷的合成在脱水剂的存在下，以路易斯酸或质子酸为促进剂，C27螺甾苷元与酰基、烷基以及硅基保护的糖基给体反应，在其3位OH引入全保护的寡糖链R1，得到全保护的螺甾皂苷；(2)全保护的螺甾皂苷的氧化全保护螺甾皂苷与氧化剂反应得到氧化产物；(3)26位卤素取代皂苷衍生物的生成在脱水剂的存在下，氧化的螺甾皂苷与亲氧试剂反应得到26位卤代产物；(4)XR3取代基的引入在碱性条件下，用亲核试剂与卤代产物发生亲核取代反应而引入所需的XR3取代基；(5)还原剂选择性地还原kryptogenin皂苷中的16位羰基；(6)呋甾皂苷或其类似物的制备在碱性或氢化等条件下，脱去所有保护基得呋甾皂苷或其类似物。具体各步骤如下(1)，C27螺甾皂苷的合成在有机溶剂中，在脱水剂和促进剂的存在下，C27螺甾皂苷元与糖基给体于-40～40℃反应3～10小时得到单糖螺甾皂苷；当R1是聚合度为2～8的寡糖链，结构式如下 时，则以相应的单糖螺甾皂苷为中间体，经C1～C8脂肪酰基、C7～C10芳香酰基、C7～C10芳香族卤代烃(如苄基、对甲氧基苄基)、C1～C6三烷基硅基保护基操作，采用逐步糖苷化的策略得到；所述的糖基受体、促进剂与糖基给体的摩尔比为1∶0.05～0.5∶1.0～5.0；所述的C27螺甾苷元和脱水剂的重量比是1.0∶3.0～10.0；所述的有机溶剂是C1～C6的卤代烃、1，4-二氧六环、乙醚(Et2O)、乙腈(CH3CN)、2，2，2-三甲基乙腈(t-BuCN)、四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、六甲基磷酰胺(HMPA)、甲苯(PhCH3)或苯(PhH)以及它们的混合物；所述的脱水剂是3、4、5分子筛、酸洗的3、4、5分子筛(AW-3、AW-4、AW-5)、Na2SO4、CaSO4、CuSO4或MgSO4；所述的促进剂是C1～C6三烷基硅基三氟甲磺酸酯、三氟化硼乙醚(BF3·Et2O)、三氟甲磺酸银(AgOTf)、三氟甲磺酸锂(LiOTf)、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸铟、三苯基甲基高氯酸盐(Ph3CClO4)、三苯基甲基四氟硼酸盐(Ph3CBF4)、三氟甲磺酸(TfOH)、高氯酸(HClO4)、四氟硼酸(HBF4)、四(五氟代苯基)硼酸或二(三氟甲磺酰)亚胺(HNTf2)；所述的C27螺甾皂苷元是薯蓣皂苷元(diosgenin)、雅姆皂苷元(yamogenin)、替告皂苷元(tigogenin)、新替告皂苷元(neotigogenin)、海柯皂苷元(hecogenin)、菝契皂苷元(smilagenin)、知母皂苷元(sarsasapogenin)、波托皂苷元(botogenin)、新波托皂苷元(neobotogenin)或异齐亚帕皂苷元(isochiapagenin)所述的糖基给体是C1～C8脂肪酰基、C7～C10芳香酰基、C7～C10芳香族卤代烃(如氯化苄、对甲氧基氯苄)、C1～C6三烷基硅基保护的D-葡萄糖(D-Glc)、D-半乳糖(D-Gal)、D-甘露糖(D-Man)、D-木糖(D-Xyl)、2-氨基葡萄糖、L-鼠李糖(L-Rha)、D(L)-本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种合成呋甾皂苷及其衍生物的化学方法，其结构通式如下所示：＊＊＊５，６位是单键或双键（Δ↑［５］）Ｙ＝Ｈ和Ｈ、Ｏ或ＯＨ和Ｈ其中，Ｒ↓［１］是β－Ｄ－葡萄糖、α－Ｄ－葡萄糖、β－Ｄ－半乳糖、α－Ｄ－半乳糖、 β－Ｄ－甘露糖、α－Ｄ－甘露糖、β－Ｄ－木糖、α－Ｄ－木糖、β－Ｄ－２－氨基葡萄糖、α－Ｄ－２－氨基葡萄糖、α－Ｌ－鼠李糖、β－Ｌ－鼠李糖、α－Ｄ－阿拉伯糖、β－Ｄ－阿拉伯糖、α－Ｌ－阿拉伯糖、β－Ｌ－阿拉伯糖、α－Ｌ－岩藻糖、β－Ｌ－岩藻糖、α－Ｄ－葡萄糖醛酸、β－Ｄ－葡萄糖醛酸、α－Ｄ－半乳糖醛酸、β－Ｄ－半乳糖醛酸以及由这些单糖组成的聚合度为２～８链状或分枝型的寡糖；Ｒ↓［２］＝Ｈ或Ｍｅ或Ｅｔ；ＸＲ↓［３］是Ｆ、Ｎ↓［３］、胍基、ＣＮ或Ｈ；或者ＸＲ↓［３ ］中，Ｘ＝Ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｎ或Ｓｅ；Ｒ↓［３］是β－Ｄ－葡萄糖、α－Ｄ－葡萄糖、β－Ｄ－半乳糖、α－Ｄ－半乳糖、β－Ｄ－甘露糖、α－Ｄ－甘露糖、β－Ｄ－木糖、α－Ｄ－木糖、β－Ｄ－２－氨基葡萄糖、α－Ｄ－２－氨基葡萄糖、α－Ｌ－鼠李糖、β－Ｌ－鼠李糖、α－Ｄ－阿拉伯糖、β－Ｄ－阿拉伯糖、α－Ｌ－阿拉伯糖、β－Ｌ－阿拉伯糖、α－Ｌ－岩藻糖、β－Ｌ－岩藻糖、α－Ｄ－葡萄糖醛酸、β－Ｄ－葡萄糖醛酸、α－Ｄ－半乳糖醛酸、β－Ｄ－半乳糖醛酸以及由这些单糖组成的聚合度为２～８链状或分枝型的寡糖基；其特征是该方法包括如下步骤：（１）Ｃ↓［２７］螺甾皂苷的合成：在有机溶剂中和脱水剂的存在下，在－４０～４０℃，以路易斯酸或质子酸为促进剂，Ｃ↓［２７］螺甾苷元与酰基、烷基以及硅基保护的糖基给体反应３－１０小时， 在其３位ＯＨ引入全保护的寡糖链Ｒ↓［１］，得到全保护的螺甾皂苷；其中，Ｃ↓［２７］螺甾苷元与糖基受体以及促进剂的摩尔比为１∶１．０～５．０∶０．０５～０．５；Ｃ２７螺甾苷元与脱水剂的重量比是１．０∶３．０～１０．０；（２）全保护的螺 甾皂苷的氧化：在有机溶剂或水以及它们的混合物中，全保护螺甾皂苷与氧化剂反应１０～６０小时得到氧化产物；全保护螺甾皂苷与氧化剂的摩尔比为１∶３．０～２５．０，所述的氧化剂是过硫酸氢钾制剂、过氧丙酮、１，１，１－三氟甲基过氧丙酮、间氯过 氧苯甲酸、过氧乙酸、ＣｒＯ↓［３］、ＫＭｎＯ↓［４］、ＮａＩＯ↓［４］或（Ｂｕ）↓［４］Ｎ＋ＩＯ↓［４］－以及它们的混合物；（...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李明，俞飚，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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