制备16β-甲基甾族化合物的中间体制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅴ）化合物，其是制备１６β－甲基甾族化合物的中间体，式中环Ａ和Ｂ的定义参见说明书。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为1995年6月1日、申请号为98123752.5的中国专利申请的分案申请。本专利技术的目的之一是16β-甲基甾族化合物制备方法和中间体。因此，本专利技术的目的之一是制备式(I)化合物的方法 其特征在于，用一种脱水剂对式(II)化合物进行处理，以使得到式(III)化合物； 其中环A和B代表以下基团 或 其中K代表一个氧代基或是化学式如下的氧代基的保护基 或 n等于2或3，R1代表醚或酯的残基， 式(III)中A和B具有已指出的含义，当K代表氧代基时，将式(III)化合物与该氧代基的合适的保护剂反应，以得到上面定义的其中的K不是氧代基的相应的式(III)化合物，将这种式(III)化合物与有机金属甲基化试剂反应，以便在中间体亚胺水解后得到式(IV)的甲基酮 将式(IV)化合物在碱性介质中用环氧化试剂反应，得到式(V)化合物 将其第20位上的酮基保护起来，以得到式(VI)化合物 其中K′代表与K相同或不同的以下化学式的酮官能基保护基团 或 n的定义同前，将式(VI)化合物用有机金属甲基化试剂处理，以便得到式(VIII)的16β-甲基衍生物 将此化合物中3位和20位上的酮基去保护，得到所预期的式(I)产物。当R1表示醚残基时，它可以是本领域技术人员所了解的以这种形式保护第3位的任何残基，它特别可以是有1到6个碳原子的烷基、有3到8个碳原子的烷氧基烷氧烷基、有6到10个碳原子的芳基或有7到12个碳原子的芳烷基。当R1代表烷基时，它是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。当R1代表烷氧基烷氧烷基时，其实例为甲氧基乙氧甲基。当R1代表芳烷基时，其实例有苄基或苯乙基。当R1代表芳基时，其实例有苯基或取代的苯基，特别是被一个或多个烷基取代的苯基。当R1代表醚残基时，它还可以是一个甲硅烷基化的基团，例如三烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基，也可以是一个三芳基甲硅烷基，例如三苯基甲硅烷基或者二芳基烷基甲硅烷基，如二苯基叔丁基甲硅烷基。当R1代表酯残基时，它可以本领域技术人员已知的以这种形式保护第3位的任何残基，特别可以是一个-COR基团，其中R1是上面定义的烷基、芳基或芳烷基。第3位的酮官能基的保护是用本领域技术人员已知的方法进行的。例如，特别是可以使用化学式为HO-(CH2)n-OH HS(CH2)n-SH或-HO-(CH2)n-SH的混合二醇、二硫醇或硫醇，在酸性介质中，例如在催化剂数量的浓盐酸或氢溴酸及对甲苯磺酸存在下，或者在路易斯酸存在下(如氯化锌、四氯化钛或最好是醚合物形式的三氟化硼)进行。也可以使用甲基乙基二氧戊环在酸(例如上面提到的一种)存在下进行。也可以使用烷基、烷氧基烷氧烷基、芳烷基或者芳基卤化物在中间会形成烯醇化物的一种碱(例如氢化物、醇化物或碱金属氢氧化物)存在下进行。也可以在上述的碱性介质中使用三烷基、三芳基或二芳基烷基甲硅烷基卤化物。还可以使用合适的酰基氯在碱存在下进行，所述的碱可以是含氮碱，例如三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶，或者是无机碱，特别是氢化物、醇化物或碱金属氢氧化物。脱水剂特别是指磷酰氯，最好是在例如吡啶之类的叔胺存在下使用。也可以使用路易斯酸、例如氯化铁、三氟化硼及其络合物(如醚合物)、四氯化钛、氯化铝或氯化锡；无机酸，例如硫酸、磺酸(如对甲苯磺酸或氯磺酸。或者诸如甲磺酰氯等衍生物)。生成甲基酮的有机金属甲基化试剂的实例有镁化合物、锂化合物、镉化合物或者铜的衍生物，例如CH3Cu、(CH3)2CuMg或(CH3)2CuLi。特别优选镁化合物，例如卤化甲基镁或甲基锂。上述操作在溶剂中进行，该溶剂优选为一种醚，例如乙醚、四氢呋喃或二噁烷，但是也可以是芳族溶剂，例如甲苯和二甲苯。也可以在醚-芳族溶剂混合物中进行操作。中间形成的亚胺用含水酸进行水解，例如用乙酸、甲酸或无机酸(如盐酸)。环氧化试剂可以是一种过酸，例如间氯过苯甲酸、过苯二甲酸、过钨酸，或单独使用或在六氯或六氟丙酮存在使用的过氧化氢。环氧化试剂也可以是一种氢过氧化物，例如叔丁基过氧化氢，在催化剂数量的乙酰丙酮化钒或其它金属(例如钼)存在下使用。最好是使用过氧化氢。此操作在略呈碱性的介质内进行，这可以是在碱的存在下(例如碳酸钠)，或是在缓冲介质中，例如，用乙酸钠、磷酸氢二钠或碳酸氢钠缓冲，或是用磷酸三钠-磷酸混合物缓冲。此操作在有机溶剂中进行，例如在二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、甲醇、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、乙酸乙酯或这些溶剂的混合物中进行，如果合适，在水存在下进行。对第20位的酮官能基的保护是按照本领域技术人员已知的方法以酮缩醇、混合酮缩醇或二硫酮缩醇的形式进行。例如可以在酸性介质中，如在催化数量的浓盐酸或氢溴酸及对甲苯磺酸存在下，或者在路易斯酸(例如氯化锌、四氯化钛或者最好是醚合物形式的三氟化硼)，存在下使用化学式为HO-(CH2)n-OH、HS-(CH2)nSH或HO-(CH2)n-SH的混合二醇、二硫醇或硫醇。与式(VI)的环氧化物反应的有机金属甲基化试剂是上面提到的其中一种，优选的试剂也是上面提到的那些。第3位和第20位上的酮官能基的释放用与保护基团的本性相适应的方法进行。在酮缩醇的情形，于水或水-链烷醇混合物存在下用酸性试剂。例如用无机酸或有机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、硝酸、对甲苯磺酸、乙酸、甲酸、草酸或这些酸的混合物，或者用酸性树脂，例如磺酸树脂。在硫化酮缩醇或混合酮缩醇的情形，去保护作用是在碱(例如碱性碳酸氢盐)存在下通过碘的作用进行的，或者是在氧化剂(特别是过氧化氢)存在下通过催化数量的碘的作用，或是通过甲基碘、二羟乙酸或金属(如汞、镉、铜或银)的盐的作用来进行。此操作一般可以溶剂中进行，例如在水存在下于混有卤化溶剂(如二氯甲烷)的低级链烷醇(如甲醇或乙醇)内进行。在混合酮缩醇的情形，去保护作用也用例如汞盐(如氯化汞)在约100℃下于乙酸/乙酸钾缓冲剂存在下进行，或者在上述的同样条件下用阮内镍进行，或用热的盐酸-乙酸混合物进行。在R1代表一个醚或酯的残基的情形，也采用酸处理，特别是在以上对酮缩醇所述的条件下。本专利技术的一个具体的目的是上面定义的一种方法，其特征在于，开始时使用式(II)化合物，其中的环A和B代表以下基团 n的定义如上，特别是等于2。本专利技术的另一个具体目的是上面定义的一种方法，其特征在于，用与第3位上的相同的酮缩醇(特别是用亚乙二氧基)保护第20位的酮官能基。本专利技术的又一具体目的是作为新工业产物、特别是作为实施本专利技术的方法所用的中间产物的式(III)产物(其中K具有上述定义，但氧代基例外)，以及前面定义的式(IV)、(V)、(VI)和(VII)产物。在本专利技术方法开始时使用的式(II)产物是已知的，或是可以按照本领域技术人员已知的方法由欧洲专利263569中所述的3一酮产物制备。在可以参考的文献中，包括法国专利1,079,781，东德专利281,394或世界专利申请WO 88/03534。如欧洲专利54810中所述，式(I)产物是倍他米松合成过程中的一种重要的中间产物。以下实施例说明了本专利技术，但并非是对它的限制。实施例16β-甲基17α-羟基孕甾4，9(11)-二烯3，20-二酮步骤A17-氰基雄甾-5，9(11)，16(17)-三烯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅴ）化合物，＊＊＊（Ⅴ）其中环Ａ和Ｂ代表以下基团：＊＊＊其中Ｋ代表以下化学式的氧代基保护基：＊＊＊，ｎ等于２或３，Ｒ↓［１］代表醚或酯残基，当Ｒ↓［１］代表醚残基时，Ｒ↓［ １］＝（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）烷氧基烷氧基烷基，（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基或（Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１２］）芳烷基，并且，Ｒ↓［１］还可以是一个选自以下的甲硅烷基化基团：三（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基甲硅烷基，三（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基甲硅烷基，二（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基甲硅烷基；当Ｒ↓［１］代表酯残基时，它是－ＣＯＲ↓［１］，其中Ｒ↓［１］＝（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１２］）芳烷基或（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：C吉尔斯，M韦瓦特，
申请(专利权)人：艾文蒂斯药品公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]