甾类化合物的制备方法技术

本发明专利技术的目的在于提供甾类化合物的新型的制备方法。按照本发明专利技术，提供一种３，７－二氧代－５β－胆甾烷酸或其酯衍生物的方法，该方法以在５位和２４位具有双键的甾醇类，即胆甾－５，７，２４－三烯－３β－醇、或麦角甾－５，７，２４（２８）－三烯－３β－醇、链甾醇或岩藻甾醇、麦角甾－５，２４（２８）－二烯－３β－醇为原料，并且经过下面的４个步骤，即：（Ⅰ）进行３位羟基的氧化和５位双键向４位的异构化的步骤；（Ⅱ）通过侧链的氧化切断将２４位变成羧基或其酯衍生物的步骤；（Ⅲ）在７位导入氧官能团的步骤；（Ⅳ）通过４位双键的还原饱和化进行５β立体构建的步骤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及，详细地说，涉及制备3，7-二氧代-5β-胆甾烷酸或其酯衍生物的方法，其是通过将4位具有双键的甾类化合物还原饱和化来进行5β立体的构建，更加详细地说，涉及一种制备3，7-二氧代-5β-胆甾烷酸或其酯衍生物的方法，该方法以在5位和24位具有双键的甾醇类的胆甾-5，7，24-三烯-3β-醇、或麦角甾-5，7，24(28)-三烯-3β-醇、链甾醇或岩藻甾醇、麦角甾-5，24(28)-二烯-3β-醇为原料，并且经过下面的4个步骤，即(I)进行3位羟基的氧化和5位双键向4位的异构化的步骤；(II)通过侧链的氧化切断将24位变成羧基或其酯衍生物的步骤；(III)在7位导入氧官能团的步骤；(IV)通过4位双键的还原饱和化进行5β立体构建的步骤。更加详细地，本专利技术涉及制备3，7-二氧代-5β-胆甾烷酸或其酯衍生物的方法，其中，以胆甾-5，7，24-三烯-3β-醇为原料，采用化学合成法，并且经过胆甾-4，6，24-三烯-3-酮。该3，7-二氧代-5β-胆甾烷酸或其酯衍生物作为熊脱氧胆酸或鹅脱氧胆酸等医药品的合成中间体是有用的。另外，本专利技术涉及胆甾-4，6，24-三烯-3-酮的制备方法，该方法以胆甾-5，7，24-三烯-3-醇为原料。该生成物作为各种甾类医药品的合成中间体是有用的。
技术介绍
作为3，7-二氧代-5β-胆甾烷酸或其酯衍生物的制备方法，报道了由来自胆汁酸的鹅脱氧胆酸或熊脱氧胆酸等的同一骨架/同一碳原子数的原料氧化它们的羟基的方法(例如，参照特开昭52-78864号公报、特开昭52-78863号公报、西班牙专利第489661号说明书、法国专利第2453182号说明书、日本化学杂志1955，76卷，297页、以及J.Chem.Soc.，Perkin.1，1990，1卷，1页)，另外，作为这些鹅脱氧胆酸或熊脱氧胆酸的制备方法，报道了(1)主要以在动物中含有的胆汁酸为原料的方法(例如，参照特开昭64-61496号公报、特开平3-5399号公报、日本化学杂志1955，76卷，297页、以及J.Chem.Soc.，Perkin.1，1990，1卷，1页)；(2)由豆甾醇等来源于植物的甾类衍生的方法(例如，参照中国专利第1217336号说明书、以及云南大学学报，自然科学版，1998，20卷，399页)；(3)由孕酮等侧链碳原子数少的原料衍生的方法(例如，参照中国专利第1308085号说明书)等。可是，对于(1)，由于是来自天然的原料，是高价的，难以获得充分的数量，期望确立廉价的化学合成法。另外，对于(2)和(3)，与(1)同样，由于是来自天然的原料，是高价的，并且需要用于使侧链的碳原子数符合期望的化合物的步骤、和用于导入7位官能团的多步氧化步骤等，总步骤数非常多，是不经济的。另一方面，例如，在Org.Synth.Col.Vol.III，1955，207页中公开了将5位具有双键并且在3位具有羟基的甾类化合物进行奥氏氧化(OppenauerOxidation)来制备3-氧代-4-烯甾类化合物的方法。另外，作为构建5β立体的方法，例如，在国际公开WO02/088166号公报、和Steroids，1983，42卷，6号，707页中，公开了将4位双键还原饱和化是有效的。另外，作为在甾类化合物的7位导入氧官能团的方法，例如，在Helv.Chim.Acta，1971，54卷，8号，2775页中公开了将3-氧代-4，6-二烯甾类化合物进行环氧化而转化成3-氧代-4-烯-6，7-环氧甾类化合物的方法，另外，例如，在Appl.Environ.Microbiol.，1986，51卷，946页中，公开了利用微生物将3-氧代-4-烯甾类化合物转化成3-羰基-4-烯-7-醇甾类化合物的方法。另外，例如，在J.Chem.Res.，Synop.，1986，2号，48页中，公开了利用微生物将3-羰基甾类化合物转化成3-羰基-7-醇甾类化合物的方法。此外，例如，在Appl.Environ.Microbiol.，1982，44卷，6页中，公开了利用微生物将5β-3-羟基甾类化合物转化成5β-3，7-二羟基甾类化合物的方法。另外，作为通常的有机化学的知识，作为将双键氧化开裂的方法，已知有如下方法，例如，经由双键的环氧化或二醇化而开裂的方法、经由酮而开裂的方法、以及采用臭氧的直接开裂等。另外，以胆甾-5，7，24-三烯-3β-醇为原料时的作为中间体的胆甾-4，6，24-三烯-3-酮作为各种甾类医药品的合成中间体是有用的，但以往的获得途径是来自于天然起源的原料，并且经过长的反应步骤而制备，因此从成本和数量方面看，其应用有限制。例如，在Biochem.Biophys.Res.Commun.，1965，21卷，2号，149页中，记载了如下的方法，即，将胆甾-5，24-二烯-3-醇(麦角)进行奥氏氧化(Oppenauer Oxidation)，转化成3-氧代-4，24-二烯，再进行烯醇醚化，转化成3-乙氧基-3，5，24-三烯，再通过二氧化锰进行氧化来制备的方法。另外，另一方面，在特开2004-141125号公报中，记载了下述的方法，例如，代谢工程地改变经由酵母甾醇生产麦角甾醇的真菌类，培养制作的变异株，并从培养物中采取，由此来制备胆甾-5，7，24-三烯-3β-醇。
技术实现思路
本专利技术的目的在于，提供一种制备3，7-二氧代-5β-胆甾烷酸或其酯衍生物的方法，该方法以在5位和24位具有双键的甾醇类，更加详细地，以胆甾-5，7，24-三烯-3β-醇、或麦角甾-5，7，24(28)-三烯-3β-醇、链甾醇或岩藻甾醇、麦角甾-5，24(28)-二烯-3β-醇为原料，并且经过下面的4个步骤，即(I)进行3位羟基的氧化和5位双键向4位的异构化的步骤；(II)通过侧链的氧化切断将24位变成羧基或其酯衍生物的步骤；(III)在7位导入氧官能团的步骤；(IV)通过4位双键的还原饱和化进行5β立体构建的步骤。更加详细地，提供一种3，7-二氧代-5β-胆甾烷酸或其酯衍生物的合成方法，所述3，7-二氧代-5β-胆甾烷酸或其酯衍生物是一种在3位和7位具有氧官能团并且24位为羧酸或酯的化合物，其中，使用胆甾-5，7，24-三烯-3β-醇为原料，并且经由胆甾-4，6，24-三烯-3-酮。为了由同一骨架/同一碳原子数的原料以外的原料有效地制备3，7-二氧代-5β-胆甾烷酸或其酯衍生物，优选使用可以用更少的步骤构建相同侧链碳原子数的甾类原料。因此，如果是在24位具有双键的甾类，则可以通过氧化开裂导入24位羧基或其酯衍生物。另外，如果是在5位具有双键的3-甾醇类，可以经过3位氧化和5位双键向4位的异构化，再通过还原饱和化来构建5β立体。另外，向7位导入氧官能团，如果是3-氧代-4，6-二烯甾类，则可以将6位双键环氧化，如果是3-氧代-4-烯甾类或3-氧代甾类、以及3-羟基甾类，则可以利用微生物进行7位羟基化。为了解决上述课题，本专利技术人等进行深入研究的结果发现，例如，在以胆甾-5，7，24-三烯-3β-醇作为原料时，可以首先进行胆甾-5，7，24-三烯-3β-醇向3位酮体的氧化和5位双键向4位的异构化，接着使7位双键异构化成6位双键，从而得到3-酮-4，6，24-三烯化合物。另外本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述通式（８）、（２１ａ）、（２１ｂ）、（２１ｃ）或（２１ｄ）　　　　＊＊＊　　　　（式中，Ｒ↑［１］表示氢原子或碳原子数１～６的烷基）表示的３，７－二氧代－５β－胆甾烷酸（８）、熊脱氧胆酸（２１ａ）、鹅脱氧胆酸（２１ｂ）或３α－羟基－７－氧代－５β－胆甾烷酸（２１ｃ）、７－羟基－３－氧代－５β－胆甾烷酸（２１ｄ）或这些酸的酯衍生物的制备方法，其特征在于，以用发酵法由糖类生成的碳原子数２２以上的甾类化合物作为原料，并包含进行５β立体构建的步骤，所述５β立体构建通过４位双键的还原饱和化来进行。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：竹原润，藤原尚哉，河井润也，远藤恭子，
申请(专利权)人：三菱化学株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]