本发明专利技术提供新的人参皂苷化合物、包含所述人参皂苷化合物的组合物（例如药物组合物）以及合成这些人参皂苷化合物的方法。另外，本发明专利技术提供使用这些人参皂苷化合物抑制β－淀粉样肽生成的方法和治疗或预防病理学病状，特别是神经变性疾病（例如阿尔茨海默病）的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供新的人参皂苷化合物、包含所述人参皂苷化合物的组合物(例如药物组合物)和这些人参皂苷化合物的合成方法。另外，本专利技术提供使用这些人参皂苷化合物抑制β-淀粉样肽生成的方法和治疗或预防病理学病状，特别是神经变性疾病(例如阿尔茨海默病)的方法。政府利益声明本专利技术一部分在NIH Grant No.ROI N543467的政府支持下作出。因此，美国政府可能享有本专利技术的某些权利。
技术介绍
阿尔茨海默病(AD)是以认知功能的渐进性、无情损失为特征的神经变性疾病(Francis等人，Neuregulins and ErbB receptors in cultured neonatalastrocytes.J.Neurosci.Res.，57487-94，1999)，其最终导致不能维持正常的社会和/或职业行为。在美国，阿尔茨海默病是年龄相关痴呆的最常见形式，并且是最严重的健康问题之一。大约4百万美国人患有阿尔茨海默病，每年的花费至少为$1000亿-使阿尔茨海默病成为花费最高的老年病症。男性中阿尔茨海默病为女性中的大约两倍，并且占老年人中痴呆的超过65％。在美国，阿尔茨海默病为死亡的第四大主要原因。迄今为止，阿尔茨海默病是不可治愈的，并且认知下降也是不可避免的。虽然该疾病可持续长达20年，但是AD患者在被确诊患有该疾病后，通常平均存活8至10年。阿尔茨海默病的发病机制与大脑皮层中过量的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle)(由成对螺旋丝和τ蛋白组成)和神经炎性斑块或老年斑(由轴突、星形胶质细胞和淀粉样蛋白(amyloid)核心周围的神经胶质细胞组成)有关。尽管老年斑和神经原纤维缠结随着正常的老化发生，但它们在患有阿尔茨海默病的人中更加普遍。阿尔茨海默病中还出现特殊的蛋白质异常。具体而言，AD的特征在于在脑中，淀粉样β-肽(Aβ)沉积成淀粉样蛋白斑(Selkoe等人(2001)Alzheimer′s diseasegenes，proteins，andtherapy.Physiol Rev.81，741-66；Hardy and Selkoe(2002).The amyloidhypothesis of Alzheimer′s diseaseprogress and problems on the road totherapeutics.Science 297，2209)。Aβ由一组称为β-和γ-分泌酶的膜结合蛋白酶对淀粉样前体蛋白(APP)进行顺续蛋白酶裂解生成(Vassar和Citron(2000)Abeta-generating enzymesrecent advances in beta- andgamma-secretase research.Neuron 27，419-422；John等人(2003)Humanbeta-secretase(BACE)and BACE inhibitors.J.Med Chem.46，4625-4630；Selkoe和Kopan(2003)Notch and Presenilinregulated intramembraneproteolysis links development and degeneration.Annu.Rev Neurosci.26，565-597；Medina和Dotti(2003)ripped out by presenilin-dependentgamma-secretase.Cell Signal 15，829-841)。在Aβ的C末端的不同种(heterogeneous)β-分泌酶裂解生成Aβ的两种主要亚型，Aβ-40和Aβ-42。尽管Aβ40为主要的裂解产物，但据信量较少的、高致淀粉样变性(highlyamyloidogenic)的Aβ42是AD中的关键致病因子之一(Selkoe(2001)Alzheimer′s diseasegenes，proteins，and therapy.Physiol Rev.81，741-66)，并且大脑皮层(cerebrocorical)Aβ42的增加与和AD相关的突触/神经元功能障碍密切相关(Selkoe，Alzheimer′s disease is a synaptic failure，Science 298789-791，2002)。包括淀粉样-β前体蛋白(APP)在内的选择的I-型膜蛋白膜内蛋白酶解以产生淀粉样-β蛋白需要早老素(presenilin)(De Strooper等人，Deficiencyof presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein.Nature 391387-90，1998；Steiner和Haass，Intramembrane proteolysis bypresenilins.Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.1217-24，2000；Ebinu和Yankner，A riptide in neuronal signal transduction.Neuron 34499-502，2002；De Strooper和Annaert，Presenilins and the intramembrane proteolysis of proteinsfacts andfiction.Nat.Cell Biol 3E221-25，2001；Sisodia和George-Hyslop，γ-Secretase，Notch，α-beta and Alzheimer′s diseasewhere do the presenilins fit in？Nat.Rev.Neurosci.3281-90，2002)。这种蛋白酶解可能由早老素依赖性β-分泌酶机制介导，已知早老素依赖性β-分泌酶机制在包括线虫、两翼昆虫和哺乳动物在内的物种间为高度保守的(L′Hernault和Arduengo，Mutation of aputative sperm membrane protein in Caenorhabditis elegans prevents spermdifferentiation but not its associated meiotic divisions.J.Cell.Biol.11955-58，1992；Levitan和Greenwald，Facilitation of lin-12-mediated signaling by sel-12，a Caenorhabditis elegans S182 Alzheimer′s disease gene.Nature 377351-54，1999；Li和Greenwald，HOP-I，a Caenorhabditis elegans presenilin，appears tobe functionally redundant with SEL-12 presenilin and to facilitate LIN-12 andGLP-I signaling.Proc.Natl.Acad.Sci.U本文档来自技高网...
【技术保护点】
以下通式的化合物：＊＊＊其中Ｒ↓［１］选自α－ＯＨ、β－ＯＨ、α－Ｏ－Ｘ、β－Ｏ－Ｘ、α－Ｒ↓［６］ＣＯＯ－、β－Ｒ↓［６］ＣＯＯ－、α－Ｒ↓［６］ＰＯ↓［３］－和β－Ｒ↓［６］ＰＯ↓［３］－，其中Ｘ为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物，且Ｒ↓［６］为烯基、芳基或烷基Ｉ；Ｒ↓［２］选自Ｈ、ＯＨ、ＯＡｃ和Ｏ－Ｘ，其中Ｘ为含有一种或多种糖或其酰化衍生物的碳水化合物；Ｒ↓［３］选自Ｈ、ＯＨ和ＯＡｃ；Ｒ↓［４］为烯基、芳基或烷基Ⅱ；且Ｒ↓［５］为Ｈ或ＯＨ。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：唐纳德W兰德里，邓世贤，金泰万，郑希尔朴，
申请(专利权)人：纽约市哥伦比亚大学理事会，
类型：发明
国别省市：US[]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。