一类5,6-双氢-胆甾化合物制造技术

本发明专利技术涉及一类结构新颖的具有５，６－双氢－胆固醇骨架的甾体分子以及它们的合成方法，这类化合物可以用来合成ＯＳＷ－１类似物５，６－双氢－ＯＳＷ－１。该５，６－双氢－胆甾化合物的结构式如图，利用本发明专利技术所述的方法合成５，６－双氢－ＯＳＷ－１，操作简便，更加具有原子经济性。

【技术实现步骤摘要】
,6－双氢－胆甾化合物的制作方法
本专利技术涉及一类结构新颖的具有5，6-双氢-胆固醇骨架的甾体分子以及它们的合成方法，这类化合物可以用来合成OSW-1类似物5，6-双氢-OSW-1。利用本专利技术所述的方法合成5，6-双氢-OSW-1，操作简便，更加具有原子经济性。
技术介绍
1992年，东京大学医药学院的Y.Sashida研究小组从一种原产于南非的常绿观赏植物Ornithogalum saunderside的地下球茎中分离出一系列具有胆固醇骨架的皂甙，它们只是在甙元的3-位和二糖配基的2”-位上略有不同，均具有极强的抗肿瘤活性，作为主要提取物的虎眼万年青皂甙(OSW-1，化合物1)对多种恶性肿瘤细胞具有极强的杀伤力，比目前临床所使用的几种抗癌药物如丝裂霉素(Mitomycin)、阿霉素(Adriamycin)、紫杉醇(Taxol)等的效力高出10-100倍。更为重要的是，虽然OSW-1对多种恶性肿瘤细胞都具有很好的活性，但是它对人的正常肺细胞的毒害却很小(IC501500nM)(参见Phytochemistry，1992，31，3969；Bioorg.&Med.Chem.Lett.，1997，7，633)，其具体结构如下 由于OSW-1所具有的极强的抗癌活性以及其独特的化学结构，并且含该化合物的植物资源较少，所以这一类化合物的化学合成已经引起了广泛关注。目前，已有五个小组完成了OSW-1及其甙元的合成(P.L.Fuchs小组参见Tetra.Lett.，1998，39，1099；惠永正小组参见J.Org.Chem.，1999，64，202；Z.D.Jin小组参见J.Am.Chem.Soc.，2002，124，6576；J.W.Morzycki小组参见Carbohydrate Res.，2002，337，1269和田伟生小组参见Tetra.Lett.，2003，44，9375)。为了更加深入地研究结构和活性之间的关系，许多OSW-1及其甙元类似物被合成出来，但是其中许多类似物没有活性或者活性很弱。俞飚小组发现16α-羟基-OSW-1(化合物2)的抗肿瘤活性很弱，23-氧杂-OSW-1(化合物3)的生物活性比OSW-1高100倍，5，6-双氢-OSW-1(化合物4)、22-去氧-OSW-1(化合物5)和26，27-去甲基-OSW-1(化合物6)的生物活性也高于OSW-1 其中，Ac是乙酰基，MBz是对甲氧基苯甲酰基。俞飚小组以去氢表雄酮8为起始原料，通过氢化还原5，6-双键得到表雄酮9，然后采用类似合成OSW-1的方法，用15步以3.8％的总收率合成了5，6-双氢-OSW-1(参见Chin.J.Chem.2004，22，994) 而去氢表雄酮8则由天然的薯蓣皂甙元(diosgenin)经六步反应降解而来，总收率在25-50％之间(参见J.Am.Chem.Soc.，1940，62，3350；J.Org.Chem.，1956，21，520) a，Ac2O，200℃；b，CrO3；c，NaOAc；d，盐酸羟胺；e，对乙酰氨基苯磺酰氯；f，K2CO3，MeOH。显然，这种利用甾体皂甙元的合成策略有很多缺点，比如降解工艺陈旧、操作步骤繁琐、环境污染严重等等，更重要的是甾体皂甙元的碳骨架及其官能团未能得到充分利用，这必然造成资源的极大浪费。田伟生等人长期致力于资源性化合物的合理利用研究，特别是甾体皂甙元的合理利用，他们发展了一种直接利用薯蓣皂甙元完整骨架合成OSW-1甙元的方法(CN02145066.8)；他们还发展了一种高效的合成26-溴代-16，22-二氧代-胆甾醇化合物的方法(参见CN 200610029252.2)。在此基础上，本专利技术遵照原子经济性的原则进行资源性化合物的化学转化，以剑麻皂甙元(tigogenin)为原料，利用其完整骨架和既有官能团合成了一系列具有5，6-双氢-胆固醇骨架的C-27甾体分子，这些化合物可以进一步用来合成5，6-双氢-OSW-1。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供，6-双氢-胆甾化合物。本专利技术的另一目的是提供合成上述5，6-双氢-胆甾化合物的方法。本专利技术的目的还提供一种上述5，6-双氢-胆甾化合物的用途，用于合成OSW-1类似物5，6-双氢-OSW-1。本专利技术所述的5，6-双氢-胆甾化合物的结构如下 R1为H、MOM、Bn、PMB、THP、Tr、Ac、Bz、Piv、TMS、TES、TBS或者TBDPS；R2为H或者与R4成16，17-双键；R3为SMe、SEt、SPh、SCH2Ph、S(CH2)nSAc或者与R4成S(CH2)nS；R4为SMe、SEt、SPh、SCH2Ph、与R3成S(CH2)nS或者与R2成16，17-双键；n＝2或3；其中，Me是甲基，Et是乙基，Ph是苯基，MOM是甲氧亚甲基，Bn是苄基，PMB是对甲氧基苄基，THP是四氢吡喃基，Tr是三苯甲基，Ac是乙酰基，Bz是苯甲酰基，Piv是特戊酰基，TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基。上述甾体化合物可以进一步描述为如下结构 其中，R5为SMe、SEt、SPh、SCH2Ph或者S(CH2)nS；R6为SMe、SEt、SPh、SCH2Ph或者S(CH2)nSAc；R1和各基团的定义如前所述。本专利技术所述的5，6-双氢-胆甾化合物通过方法1)、方法2)、方法3)或者方法1)～2)合成方法1)在非质子性溶剂中，化合物11、硫醇和催化剂在0～50℃反应0.1～20小时，得到化合物12；化合物11与硫醇及催化剂的摩尔比是1∶1～5∶0.01～5；方法2)在非质子性溶剂中，化合物12、催化剂和醋酐在0～50℃反应5分钟～20小时，得到化合物13；化合物12、醋酐与催化剂的摩尔比是1∶1～50∶0.01～5；方法3)在非质子性溶剂中，化合物11、硫醇和催化剂，在0～50℃反应0.1～20小时，然后直接向体系中加入醋酐，反应5分钟～20小时，得到化合物13；化合物11、硫醇、醋酐及催化剂的摩尔比是1∶1～5∶1～50∶0.01～5；上述反应中所述的非质子性溶剂是CH2Cl2、CHCl3、CCl4、1，2-二氯乙烷、THF、乙醚或者它们的混合物；所述的催化剂是AlCl3、BF3·Et2O、TiCl4或HClO4；所述的硫醇是MeSH、EtSH、PhCH2SH、PhSH、乙二硫醇或者丙二硫醇； 上述反应中化合物11参照文献的方法合成(CN 200610029252.2)，其结构为 其中，R1的定义如前所述。本专利技术所述的5，6-双氢-胆甾化合物参照文献的方法可以合成5，6-双氢-OSW-14(参见Chin.J.Chem.2004，22，994；Tetra.Lett.，2003，44，9375；CN 02145066.8；CN200610026473.4)。直接以天然的剑麻皂甙元为基本原料，通过14步反应以3.6％的总收率得到了OSW-1类似物5，6-双氢-OSW-1。这种合成策略充分利用了天然的甾体皂甙元tigogenin利用其碳骨架合成侧链，利用其官能团进行进一步转化。这比先将其降解成表雄酮然后再引入碳链的策略更为经济合理。具体实施方法通过以下本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类５，６－双氢－胆甾化合物，其特征是具有如下结构：＊＊＊Ｒ↑［１］为Ｈ、ＭＯＭ、Ｂｎ、ＰＭＢ、ＴＨＰ、Ｔｒ、Ａｃ、Ｂｚ、Ｐｉｖ、ＴＭＳ、ＴＥＳ、ＴＢＳ或者ＴＢＤＰＳ；Ｒ↑［２］为Ｈ或者与Ｒ↑［４］成１６，１７－双键；Ｒ↑［３］为ＳＭｅ、ＳＥｔ、ＳＰｈ、ＳＣＨ↓［２］Ｐｈ、Ｓ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＳＡｃ或者与Ｒ↑［４］成Ｓ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｓ；Ｒ↑［４］为ＳＭｅ、ＳＥｔ、ＳＰｈ、ＳＣＨ↓［２］Ｐｈ、与Ｒ↑［３］成Ｓ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｓ或者与Ｒ↑［２］成１６，１７－双键；ｎ＝２或３；其中，Ｍｅ是甲基，Ｅｔ是乙基，Ｐｈ是苯基，ＭＯＭ是甲氧亚甲基，Ｂｎ是苄基，ＰＭＢ是对甲氧基苄基，ＴＨＰ是四氢吡喃基，Ｔｒ是三苯甲基，Ａｃ是乙酰基，Ｂｚ是苯甲酰基，Ｐｉｖ是特戊酰基，ＴＭＳ是三甲基硅基，ＴＥＳ是三乙基硅基，ＴＢＳ是叔丁基二甲基硅基，ＴＢＤＰＳ是叔丁基二苯基硅基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：田伟生，陈丽君，许启海，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]