新的血小板凝集抑制剂制造技术

通式（Ⅰ）的化合物及其药用盐和前药， ＊＊＊ （Ⅰ） 式中 Ｂ是Ｏ或ＣＨ↓［２］； Ｘ选自ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］，ＳＲ↑［１］和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基； Ｙ选自ＳＲ↑［１］，ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地选自Ｈ或在烷基链上或烷基链中任意取代有一个或多个Ｏ、Ｓ、Ｎ或卤素的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基； Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］都是Ｈ或者Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］一起形成键； Ａ是ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＣＯＯＨ］↓［２］、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］ＣＯＯＨ，或５－四唑基，其中ｐ、ｑ和ｒ各是或独立地是１、２或３。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的化合物、其制备方法、其用途和含有该新化合物的药物组合物。该新化合物在治疗、特别是预防血小板凝集方面是有用的。背景和先有技术许多会聚路径导致血小板凝集。无论最初的刺激是什么，最终共同结果是由于纤维蛋白原结合于膜结合部位，糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)而造成血小板的交叉连接。GBIIb/IIIa抗体或对抗药的高抗血小板效力，可通过它们对该最终共同结果的干扰来解释。不过，该效力也可解释已由这类试剂观察到的出血问题。凝血酶可以引起血小板聚集，这大部份与其它路径无关，但是，大量的凝血酶似乎不可能在未通过其他机理预先活化血小板之前存在。凝血酶抑制剂如水蛭素是高效抗血栓形成剂，但是，由于它们既起抗血小板剂和又起抗凝血剂作用，可能再引致过多出血(TIMI9a调研者(1994)，Circulation 90，pp.1624-1630；打开闭合的冠状动脉的全球采用的策略(GUSTO)IIa调研者(1994)Circulation 90，pp.1631-1637；Neuhaus K.L等，(1994)Circulation 90，pp.1638-1642)。已知阿司匹林对血小板凝集作用具有有益作用(参见例如，抗血小板试验者的合作(1994)，Br.Med. J.308，pp.81-106；抗血小板试验者的合作(1994)，Br.Med.J.308，pp.159-168)，但是，对于其它ADP来源引起的凝集作用，例如损伤细胞或在湍动血流状态下释放的ADP不起作用。ADP的重要作用被下述事实支持，即其它试剂如肾上腺素和5-羟色胺(5HT，又称serotonin(5-羟色胺))将仅仅在ADP存在下产生凝集作用。本专利技术的专利技术人始于下述观点，即对ADP对其血小板膜受体，P2T-purinoceptor作用的拮抗剂，可能会给出一种比阿司匹林更有效的抗血栓形成剂，但要比血纤蛋白原受体的拮抗剂对出血的显著作用要更弱。US4543255公开了2-氨基-6-取代的嘌呤2′-脱氧核糖呋喃糖苷和2-氨基-6-取代的-8-氮杂嘌呤2′-脱氧核糖呋喃糖苷的碳环类似物。先于该专利的化合物是作为对疱疹病毒具有抑制作用而被公开。WO 90/06671公开了治疗乙型肝炎病毒的各种核甙的碳环类似物的用途。本专利技术的目的是要寻找一类新化合物，它们具有改进的P2T-受体拮抗药活性并且对已知的抗血小板剂有显著的优点，如对P2T-受体有改进的效力、减低的副作用、无毒和较好的选择性。上述问题由于提供了一类如下所述的5，7-二取代的1，2，3-三唑并嘧啶-3-基衍生物新化合物而得到解决。专利技术概要本专利技术的新化合物由通式(I)定义， 式中B是O或CH2；X选自NR1R2，SR1和C1-C7烷基；Y选自SR1，NR1R2和C1-C7烷基；R1和R2各自独立地选自H或在烷基链上或烷基链中任意取代有一个或多个O、S、N或卤素的C1-C7烷基；R3和R4都是H或者R3和R4一起形成键；A是COOH、C(O)NH(CH2)pCOOH、C(O)N2、C(O)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH，或5-四唑基，其中p、q和r各是或独立地是1、2或3。烷基的定义包括直链、支链和环烷基，以及饱和和不饱和烷基链。O、S和N取代基可以是在烷基链上或烷基链内。这一定义意味着在C1-C7烷基中的一个亚甲基可任意地被O、S或NH置换和其中烷基链也可任意地被一个或多个OH、SH、NH2或卤素取代。卤素包括氯和氟。在本专利技术范围内也包括通式(I)化合物的药用盐以及前药如其酯和其酰胺。在本专利技术范围内也包括通式(I)化合物的互变异构体、对映体和非对映体形式。本专利技术优选的化合物是如下的通式(I)化合物，式中X是NR1R2；Y是SR1；A是C(O)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH；和其中R1、R2和r的定义同前。本专利技术特别优选的化合物是如下的通式(I)化合物，式中X是NR1R2，其中R1是氢和R2的定义同上；Y是SR1，其中R1是任意取代有一个或多个卤素的C1-C5烷基；和A是C(O)NHCH(COOH)CH2COOH。本专利技术最优选的化合物是(E)-N-嘧啶-3-基]-1，5，6-三脱氧-β-D-核-庚-5-烯呋喃糖醛酰基]-L-天冬氨酸；-N-嘧啶-3-基]-2，3-二羟基环戊基]丙酰基]-L-天冬氨酸；-N-嘧啶-3-基]-2，3二羟基环戊基]-2-丙烯酰基]-L-天冬氨酸；和-N--7--3H-1，2，3-三唑并嘧啶-3-基]-2，3-二羟基环戊基]-2-丙烯酰基]-L-天冬氨酸单铵盐。本专利技术的新化合物在治疗，特别是预防血小板凝集方面是有用的。因而，本专利技术的新化合物作为抗血栓形成剂是有用的，也因此在治疗或预防不稳性心绞痛、冠状血管成形术(PTCA)和心肌梗塞方面是有用的。本专利技术的化合物在治疗或预防粥样硬化的初期的动脉血栓形成并发症，例如血栓形成发作、外周血管病、心肌梗塞(即无血栓溶解)也是有用的。由于干涉了粥样硬化疾病如心管成形术、动脉内膜切除术、斯腾特氏印模植入(stent placement)、冠状的和其它的血管移植外科手术，本专利技术的化合物的进一步适应症可用于治疗或预防动脉血栓形成并发症。本专利技术的化合物的进一步适应症还可用于治疗或预防外科或机械损伤的血栓形成并发症，如紧接外科或意外创伤、修复手术包括皮肤活瓣(skin flap)和“复位”手术如胸复位的组织修补。本专利技术的化合物还可用于预防机械诱导的体内血小板激活如心肺旁路(微血栓栓塞的预防)；预防机械诱导的体外血小板激活，例如应用化合物对血液产品，如血小板浓缩物的保护；预防分流术闭塞，如肾渗析和去血浆法，血管损伤/炎症，如脉管炎、动脉炎、肾小球性肾炎，和组织移植排斥等继发的血栓形成。本专利技术的化合物有用的进一步适应症是扩散血栓形成/血小板消耗组分如播散的血管内凝结、血栓形成的血小板减少性紫癜、溶血的尿毒综合症、败血病的血栓形成并发症、成人呼吸窘迫综合症、抗磷脂综合症、肝素诱导的血小板减少症和子痫前期/子痫。本专利技术的化合物的进一步的适应症还可用于治疗和预防静脉血栓形成如深度静脉血栓形成、静脉闭合病、血液状态如血小板增多和红细胞增多，和偏头痛。在本专利技术的特别优选实施方案中，这些化合物用于治疗不稳性心绞痛、冠状血管成形术和心肌梗塞。在本专利技术的另一特别优选实施方案中，本专利技术的化合物可用作为辅助性治疗以预防在控制不稳性心绞痛、冠状血管成形术和急性心肌梗塞期间的冠状动脉血栓形成，此即周围血栓溶解在血栓形成的病症治疗中通常可用于辅助治疗的试剂为，例如肝素和/或阿司匹林，还有将提及的一些。制备方法本专利技术的化合物可用如下方法制备。A)(i)将起始原料4，5-二氨基-2，6-二巯基嘧啶进行烷基化反应后接着重氮化，得到通式(II)化合物， 式中R1的定义如通式(I)。(ii)步骤(i)的通式(II)的产物与通式(III)化合物在惰性溶剂中和碱存在下反应， 式中P2是保护基；和L是离去基。可以使用的溶剂包括DMF和可以使用的碱包括氨基钠。反应在 20°-50℃进行。反应优选在环境温度下，溶剂为乙腈和碱为氢化钠。适宜的保护基包括酰基如苯甲酰基，和适宜的离去基包括卤素如溴。该步骤中使用的通式(III)试剂由适当保护的核糖的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：D·科克斯，A·加尔，P·维利斯，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：