缬沙坦代谢物用于制备抑制血小板凝集药物的用途制造技术

本发明专利技术涉及抑制血小板凝集的方法，该方法包括施用治疗有效量的ＡＲＢ或其代谢物，尤其是缬沙坦或其代谢物４－羟基戊酰基缬沙坦。可通过抑制血小板凝集治疗的病症包括急性心肌梗死、缺血性卒中、心绞痛、急性冠状动脉综合征、ＴＩＡ（短暂性脑缺血发作或急性脑血管综合征）、心力衰竭、缺血性胸痛、Ｘ综合征、血栓栓塞、肺动脉高压、糖尿病、外周血管疾病、深静脉血栓形成、任何血管的动脉血栓形成、导管血栓性闭塞或再闭塞。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
缬沙坦或其代谢物用于抑制血小板凝集的用途的制作方法
技术介绍
缬沙坦可选择性地阻断血管紧张素II与AT1受体的结合，引起血管扩张，并减少醛固酮分泌。最近的临床研究表明缬沙坦在急性血管事件后的患者群体中具有额外的益处。由于血小板活化在冠状血管和脑血管闭塞中起关键作用，并且AT1受体存在于血小板表面，因此评价了缬沙坦及其主要肝代谢物4-羟基戊酰基缬沙坦在具有罹患血管疾病的多重危险因素的个体中对血小板的体外作用。附图简要说明以下附图描述了本专利技术的某些实施方案。它们仅用于阐述本专利技术，但不限制在此所公开的专利技术。附附图说明图1A-C为基线时(A)、用100μM缬沙坦温育后(B)以及用1μM4-羟基戊酰基缬沙坦温育后(C)所研究患者的实际扫描的血小板凝集曲线。高浓度的缬沙坦显著抑制ADP-诱导的凝集(B)，对肾上腺素-诱导的凝集没有影响，而其代谢物则在治疗浓度范围内阻断肾上腺素-诱导的凝集(C)。专利技术概述一方面，本专利技术涉及抑制血小板凝集的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的血管紧张素II受体阻断剂(“ARB”)，优选缬沙坦或其可药用盐，任选存在可药用载体。在另一项实施方案中，本专利技术涉及抑制血小板凝集的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的ARB代谢物，尤其是缬沙坦的代谢物4-羟基戊酰基缬沙坦，任选存在可药用载体。另一方面，本专利技术提供了治疗与血小板凝集相关的病症的方法，该方法包括向有需要的患者施用ARB或ARB代谢物。与血小板凝集相关的病症包括急性心肌梗死、缺血性卒中、心绞痛、急性冠状动脉综合征、TIA(短暂性脑缺血发作或急性脑血管综合征)、心力衰竭、缺血性胸痛、X综合征、血栓栓塞、肺动脉高压、糖尿病、外周血管疾病、深静脉血栓形成、任何血管的动脉血栓形成、导管血栓性闭塞或再闭塞。本专利技术的另一个方面涉及包含ARB或ARB代谢物以及可药用载体的药物组合物。优选实施方案详述AT1-受体拮抗剂(又称为血管紧张素II受体拮抗剂)是指那些能够与血管紧张素II受体的AT1-受体亚型结合但不导致受体活化的活性成分。作为其抑制AT1-受体的结果，这些拮抗剂可例如用于预防血小板凝集和治疗与此相关的病症。AT1-受体拮抗剂类包括具有不同结构特征的化合物，特别优选的是非肽类化合物。本专利技术范围内的ARB包括缬沙坦，其为式(I)的AT1-受体拮抗剂，即(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基-甲基]胺， 其在EP 0443983 A和美国专利5,399,578中公开，在此将其公开的内容全文引入作为参考，就如同在此列出一样。其它的ARB化合物包括但不限于氯沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、佐拉沙坦(1-[[3-溴-2-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酸和3-(3-溴-2-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-苯并呋喃-5-基甲基)-2-丁基-5-氯-3H-咪唑-4-甲酸)、又称为LR-B/081的2-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1(6H)-嘧啶基]甲基]-3-噻吩甲酸甲酯，以及又称为3k，LR-B/081的在3位上引入了(羧基杂芳基)甲基部分的2-[[4-丁基-2-甲基-6-氧代-5-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1-(6H)-嘧啶基]甲基]-3-噻吩甲酸甲酯(Lusofarmaco)、Biol Pharm Bull 2000年2月；23(2)174-81中公开的又称为YM 358的2，7-二乙基-5-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-5H-吡唑并[1，5-b][1，2，4]-三唑钾盐(Yamanouchi)、Thromb Res 2002年3月15日；105(6)531-6中公开的L-158，809、J Cardiovasc Pharmacol 1995年1月；25(1)22-9中公开的KT3 671、J Cardiovasc Pharmacol 1998年4月；31(4)568-75中公开的TA 606、Fundam Clin Pharmacol 1997；11(5)395-401中公开的TH 142177、Br J Pharmacol 1997年2月；120(3)488-94中公开的UP 269-6、名称为E-1477的下式化合物 名称为SC-52458的下式化合物 以及名称为化合物ZD-8731的下式化合物 或其各自的可药用盐。另外，已令人惊奇地发现ARB代谢物也显著减少血小板凝集。ARB代谢物包括氯沙坦代谢物，即J Pharmacol Exp Ther 1990年10月；255(1)211-7中公开的又称为EXP-3174的2-正丁基-4-氯-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)甲基]咪唑-5-甲酸盐酸盐以及J Chromatogr 1992年1月17日；573(2)295-301中公开的代谢物EXP-3174(II)；依贝沙坦代谢物，即(1)依贝沙坦的四唑N2-β-葡糖苷酸缀合物，(2)丁基侧链ω-1氧化产生的单羟基化代谢物，(3，4)螺环戊烷(spirocylcopentane)环氧化产生的两种不同的单羟基化代谢物，(5)丁基侧链ω-1氧化和螺环戊烷环氧化产生的二醇，(6)ω-1单羟基化代谢物进一步氧化产生的酮代谢物，(7)二醇的ω-1羟基进一步氧化产生的酮-醇，和(8)Drug Metab Dispos 1998年5月；26(5)408-17中公开的丁基侧链的末端甲基氧化产生的羧酸代谢物；坎地沙坦西酯代谢物，即坎地沙坦(2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸)，又称为CV 11974和CV-15959，在ClinPharmacokinet 2002；41(1)7-17、J Chromatogr B Biomed Sci Appl 1999年8月20日；731(2)411-7和J Hum Hypertens 1997年9月；11增刊2S19-25中公开；替米沙坦代谢物，即Drug Metab Dispos 1999年10月；27(10)1143-9中公开的替米沙坦1-O-酰基葡糖苷酸；奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)代谢物，即奥美沙坦或CS866，在JHypertens Suppl 2001年6月；19增刊1S21-32中公开；依普沙坦代谢物，即Pharmacotherapy 1999年4月；19(4 Pt 2)73S-78S中公开的葡糖苷酸；他索沙坦代谢物，即J Pharmacol Exp Ther 2000年11月；295(2)649-54中公开的烯醇他索沙坦以及J.Med.Chem.1998年10月22日，41(22)，4251-60中公开的五种其它代谢物；佐拉沙坦代谢物，即J Pharm Biomed Anal 1994年9月；12(9)1181-7和JPharm Biomed Anal 1994本文档来自技高网...

【技术保护点】
抑制血小板凝集的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的ＡＲＢ或其可药用盐，任选存在可药用载体。

【技术特征摘要】
US 2002-5-14 60/380,373;US 2002-7-11 60/395,0141.抑制血小板凝集的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的ARB或其可药用盐，任选存在可药用载体。2.权利要求1的方法，其中的ARB是缬沙坦。3.抑制血小板凝集的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的ARB代谢物或其可药用盐，任选存在可药用载体。4.权利要求3的方法，其中的代谢物是4-羟基戊酰基缬沙坦。5.治疗由血小板凝集介导的病症的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的ARB。6.权利要求5的方法，其中的ARB是缬沙坦。7.权利要求5的方法，其中由血小板凝集介导的病症是急性心肌梗死、缺血性卒中、心绞痛、急性冠状动脉综合征、TIA(短暂性脑缺血发作或急性脑血管综合征)、心力衰竭、缺血性胸痛、X综合征、血栓栓塞、肺动脉高压、糖尿病、外周血管疾病、深静脉血栓形成、任何血管的动脉血栓形成、导管血栓性闭塞或再闭塞。8.治疗由血小板凝集介导的病症的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的ARB代谢物。9.权利要求8的方法，其中的代谢物是4-羟基戊酰基缬沙坦。10.权利要求8的方法，其中由...

【专利技术属性】
技术研发人员：A马利宁，VL谢列布鲁安尼，RL韦布，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]