川芎嗪酰基哌嗪衍生物、制备方法和药物组合物与应用，属于川芎类衍生物药物技术领域。川芎嗪酰基哌嗪衍生物具有如上结构通式，用Ｎ－酰基哌嗪通过对２－氯甲基－３，５，６－三甲基吡嗪盐酸盐的哌嗪环的烃化反应，得川芎嗪酰基哌嗪衍生物Ａ６－８，１６－２８，３０，３２－３６；用２－（１－哌嗪基甲基）－３，５，６－三甲基吡嗪通过对２－氯甲基－３，５，６－三甲基吡嗪盐酸盐的哌嗪环的酰化反应，得川芎嗪酰基哌嗪衍生物Ａ１－５，９－１５，２９，３１，３７，３８；用氨水对化合物Ａ１进行氨解，得川芎嗪酰基哌嗪衍生物Ａ３９。川芎嗪酰基哌嗪衍生物与药用辅料制成不同剂型的药物组合物，用于制备血管内皮细胞修复与保护药物或抗血小板凝集药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种治疗心脑血管疾病药物和制备方法，具体涉及川芎嗪酰基哌嗪类衍生物、制备方法及该衍生物与辅剂组成药物组合物，属于川芎类衍生物药物
技术介绍
心脑血管疾病是严重危害人类健康的常见病、多发病，随着社会人口的的老龄化，发病率日益上升。令人担忧的是随着社会竞争的日益激烈，心脑血管疾病的发病年龄也越来越年轻，已不再是老年人的专利。据统计，全球每年有1600万人死于各类心脑血管疾病，是威胁人类健康的头号杀手，已被世界卫生组织列为当前全组织范围总体工作重点之一。目前临床上用于治疗心脑血管疾病的药物很多，但普遍存在特异性差、毒副作用较大等的缺点，因此研制开发新型、高效、低毒的心脑血管药物仍是药物研究的热点。川芎(Ligusticum Wallichii Franch)为伞形科植物川芎的干燥根茎，是祖国医学实践证明疗效显著的首位活血化淤中草药，具有活血化淤、行气定痛之功效，广泛用于缺血性心脑血管疾病的治疗，其主要活性成分是川芎生物碱。川芎I号生物碱，又名川芎嗪(Ligustrazine，Lig)，化学名为2，3，5，6-四甲基吡嗪，简称四甲吡嗪(Tetramethylpyrazine，TMP)，结构见下图。 药理学研究证明，川芎嗪具有扩张血管、解除血管平滑肌痉挛、增加冠脉血流、降低血液黏度、防止血栓形成、改善脑缺血以及抑制血小板聚集等多种作用，参见郭军，孟华，王骊丽等，川芎嗪的药动-药效学研究近况，南京中医药大学学报(自然科学版)，2002，18(5)318-320；和吴文元，川芎嗪治疗周围动脉粥样硬化闭塞症疗效观察，实用中医药杂志，2002，18(8)5-6。川芎嗪在人体内的药代动力学研究发现，口服300mg磷酸川芎嗪胶囊(相当于川芎嗪174.4mg)，30min左右达到血药浓度的最高峰3.114±0.902μg/ml，随即药物由中央室向周边室快速分布，半衰期为0.4855±0.118h，中央室表观分布容积为17.76L，总表观分布容积为66.77L，同时药物在体内迅速消除，其消除半衰期为2.894±0.558h，给药后3h，血药浓度降到约0.5μg/ml，参见蔡伟，董善年，楼雅卿，正常人口服磷酸川芎嗪的药代动力学研究，药学学报，1989，24(12)881-886。研究结果表明，川芎嗪具有容易被氧化、吸收迅速、分布广泛和主要在肝内迅速消除的特点，在体内生物利用度低，半衰期短，为保持有效的药物治疗浓度必须频繁给药，易造成体内积蓄中毒，参见叶云鹏，王世真，江骥，人体尿中川芎嗪代谢产物的研究，中国医学科学院学报，1996，18(4)288-291。因此，以川芎嗪为先导药物，进行化学结构的改造和修饰，改善其药代动力学参数，提高其疗效，对研制和开发新型高效、低毒的川芎嗪类心脑血管疾病治疗药物具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供一种川芎嗪酰基哌嗪衍生物及其制备方法。本专利技术的另一任务是提供一种含有川芎嗪酰基哌嗪衍生物的药物组合物与应用。本专利技术的技术方案如下1.川芎嗪酰基哌嗪衍生物本专利技术的川芎嗪酰基哌嗪衍生物具有如下结构通式 其中RCO-为乙酰水杨酰基、烟酰基、异烟酰基、丙酰基、肉桂酰基、4-氟肉桂酰基、4-氯肉桂酰基、4-溴肉桂酰基、4-甲基肉桂酰基、4-甲氧基肉桂酰基、2，5-二甲氧基肉桂酰基、3，4-二甲氧基肉桂酰基、2，3-二甲氧基肉桂酰基、乙酰阿魏酰基、3-硝基肉桂酰基、呋喃甲酰基、3，4，5-三甲氧基苯甲酰基、苯甲酰基、2-甲氧基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、3，4-甲氧基苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、3-氯苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、2，4-二氯苯甲酰基、2-碘苯甲酰基、4-碘苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、3，5-二硝基苯甲酰基、苯乙酰基、4-硝基苯乙酰基、β-苯丙酰基、苯磺酰基、4-甲基苯磺酰基、甲基磺酰基、乙氧羰基、氯乙酰基、苯乙二酮基或水杨酰基。设计原理如下二苯甲基哌嗪类钙通道阻滞剂药物如氟桂嗪(Flunarizine)、桂利嗪(Cinnarizine)等是重要的心脑血管疾病治疗药物，结构式如下 氟桂嗪 桂利嗪根据药物化学中的生物电子等排原理，用川芎嗪替代氟桂嗪和桂利嗪分子结构中的肉桂基，保留哌嗪环不变，并根据药物化学中的拼合原理，在哌嗪环的另一个氮原子上引入一些有效药物基团，如乙酰水杨酰基、烟酰基、异烟酰基、丙酰基、肉桂酰基、呋喃甲酰基、没食子酰基、取代苯甲酰基、川芎嗪基等，以发挥药物的加合或协同作用，增强药效，设计合成了化合物A1-29；在哌嗪环的氮原子上引入苯乙酰基、苯丙酰基、苯乙二酮基、苯基和苯乙基以考察苯环与哌嗪氮原子之间碳链长度和羰基数目对活性的影响，设计合成了A30-32、A38；在哌嗪环氮原子上引入磺酰基、乙氧羰基等基团以进一步研究构效关系，设计合成了A33-37；将A1氨解，暴露出苯环上的羟基，以考察活性的变化，设计合成了A39。上述的A1-A39是本专利技术合成的目标化合物的代号，具体结构见表1。表1.本专利技术目标化合物A1-39的结构 2.川芎嗪酰基哌嗪衍生物的合成路线如下 方法1 方法2 方法3 3.川芎嗪酰基哌嗪衍生物中间体的制备方法3.1中间体2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪盐酸盐(2)的制备方法将川芎嗪三水合物、冰醋酸和30％过氧化氢的混合物于70℃加热反应4h，补充加入等量30％过氧化氢，反应4h，TLC监测至反应完全，冷却至室温，以50％氢氧化钠溶液调节pH＝10，三氯甲烷提取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去三氯甲烷，得到川芎嗪单氮氧化合物粗品。加入醋酐，加热回流2.5h，TLC监测至反应完全，减压蒸除过量的醋酐，得到黑色浆状川芎嗪乙酰化物，冷却后加入20％氢氧化钠溶液，放置过夜，三氯甲烷提取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(1)粗品，以正己烷重结晶，得黄色针状结晶(1)。将2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(1)用二氯甲烷溶解，取氯化亚砜，在冰浴条件下逐滴加入二氯甲烷溶液，冰浴反应30min，再室温反应2.5h，TLC监测反应完全，减压蒸除溶剂，得黄色固体2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪盐酸盐(2)。以上试剂浓度均为重量百分比。3.2中间体N-酰基哌嗪(3)的制备方法有机羧酸和氯化亚砜在圆底烧瓶中加热回流反应5h，蒸除过量氯化亚砜，残余物进行减压蒸馏，得酰氯衍生物。六水哌嗪与冰醋酸在圆底烧瓶中搅拌至溶解，室温下滴加已合成的酰氯衍生物，搅拌2h，加入水，再用氢氧化钠溶液调pH＝12，冷却放置，过滤除去少量双酰化产物，滤液用三氯甲烷提取，水洗至中性，蒸除三氯甲烷后得白色或黄色固体，用苯-石油醚重结晶得精品N-酰基哌嗪(3)。上述3.2的有机羧酸是乙酰水杨酸、烟酸、异烟酸、2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸、肉桂酸、4-卤代肉桂酸、4-甲基肉桂酸、4-甲氧基肉桂酸、2，5-二甲氧基肉桂酸、3，4-二甲氧基肉桂酸、2，3-二甲氧基肉桂酸、乙酰阿魏酸、3-硝基肉桂酸、呋喃甲酸、3，4，5-三甲氧基苯甲酸、苯甲酸、2-甲氧基苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、3，4-二甲氧基苯甲酸、2-氯苯甲酸、3-氯苯甲酸、4-氯苯甲酸、2，4-氯苯甲酸、2-碘苯甲酸、4-碘苯甲酸、4-硝基苯甲酸、3，5-二硝基本文档来自技高网...
【技术保护点】
川芎嗪酰基哌嗪衍生物，其特征在于，具有如下结构通式：＊＊＊其中ＲＣＯ－为乙酰水杨酰基、烟酰基、异烟酰基、［２－（４－氯苯氧基）－２－甲基－］丙酰基、肉桂酰基、４－氟肉桂酰基、４－氯肉桂酰基、４－溴肉桂酰基、４－甲基肉桂酰基、 ４－甲氧基肉桂酰基、２，５－二甲氧基肉桂酰基、３，４－二甲氧基肉桂酰基、２，３－二甲氧基肉桂酰基、乙酰阿魏酰基、３－硝基肉桂酰基、呋喃甲酰基、３，４，５－三甲氧基苯甲酰基、苯甲酰基、２－甲氧基苯甲酰基、４－甲氧基苯甲酰基、３，４－甲氧基苯甲酰基、２－氯苯甲酰基、３－氯苯甲酰基、４－氯苯甲酰基、２，４－二氯苯甲酰基、２－碘苯甲酰基、４－碘苯甲酰基、４－硝基苯甲酰基、３，５－二硝基苯甲酰基、苯乙酰基、４－硝基苯乙酰基、β－苯丙酰基、苯磺酰基、４－甲基苯磺酰基、甲基磺酰基、乙氧羰基、氯乙酰基、苯乙二酮基或水杨酰基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘新泳，徐文方，程先超，李锦，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。