含有血小板凝集抑制剂的药物组合物制造技术

一种对患者静脉给药的药物组合物，包含 ａ）药学有效量的下式化合物 ＊＊＊ 和其可药用盐，其中 Ｒ↑［４］是芳基、Ｃ↓［１－１０］烃基或Ｃ↓［１－１０］芳烃基； Ｒ↑［５］是 ＊＊＊ 其中Ｒ↑［８］是羟基或Ｃ↓［１－１０］烃氧基； ｐ是０或１；并且 ｍ是２－６的整数； ｂ）药学可接受量的可有效提供药学可接受ｐＨ的柠檬酸盐缓冲剂；和 ｃ）药学可接受量的可有效地使制剂基本上与患者生理体系的渗透压等渗的张力调节剂。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术涉及抑制血纤维蛋白原与血小板结合和通过血纤维蛋白原受体拮抗剂与糖蛋白(gp)IIb/IIIa纤维蛋白原受体位点结合抑制血小板凝集的组合物。血纤维蛋白原是一种存在于血浆中的糖蛋白，它参与血小板凝集和血纤维的形成。血小板是细胞样无核碎片，发现于所有动物的血液中，它也参与血液凝固。血纤维蛋白原与IIb/IIIa受体位点的相互作用已知为正常血小板功能所必需。当血管因外伤或其它偶然性因素引起损伤时，血小板附着在破裂的内皮下表面。附着的血小板随后释放生物活性成分并凝集。凝集由激动剂，如凝血酶、肾上腺素或ADP与特异性血小板膜受体结合引发。激动剂的刺激导致血小板表面的隐性血纤维蛋白原受体暴露，从而血纤维蛋白原与糖蛋白IIb/IIIa受体配合物结合。已知有许多化合物和肽类似物被认为是通过抑制血纤维蛋白原与血小板的结合来抑制血小板凝集。Duggan等的美国专利5292756描述了用于预防和治疗由血栓形成引起的疾病的磺酰胺(sulfonamide)血纤维蛋白原受体拮抗剂。在医院的决定中，需服用这类化合物时，给药形式包括静脉(快速浓注或输液)、腹膜内、皮下或肌内给药，所有的这些形式均是药学领域的普通专业人员公知的。如果需要通过抑制血纤维蛋白原与血小板膜的糖蛋白配合物IIb/IIIa受体的结合用于预防血栓形成，也可将这些化合物施用于患者。它们用于外周动脉手术(动脉移植、颈动脉内膜切除术)和心血管手术，在这些手术中动脉和器官的处置和/或血小板与人工表面的相互作用导致血小板凝集和消耗。本专利技术的组合物是安全和贮存稳定的静脉溶液，特别适用于向需此抑制的患者释放血小板凝集抑制剂。专利技术概述本专利技术涉及一种药物组合物，包含a)药学有效量的下式化合物(下文也称为“活性成分”) 和其可药用盐，其中R4是芳基、C1-10烃基或C1-10芳烃基；R5是 其中R8是羟基或C1-10烃氧基；p是0或1；并且m是2-6的整数；b)药学可接受量的可有效地如提供pH在约5-7的柠檬酸盐缓冲剂；和c)药学可接受量的使制剂基本上与患者生理体系的渗透压等渗的张力调节剂。该组合物基本上不含磷酸盐缓冲剂。“基本上不含”是指不能提供任何药学上明显的pH缓冲作用的磷酸盐量。该量易被本领域专业人员所确定，这类人员熟知所缓冲的制剂和这类制剂的药学可接受pH。在一类组合物中，该组合物包含药学有效量的下式化合物 和其可药用盐，其中R4是芳基、C1-10烃基或C1-10芳烃基；R5是 其中R8是羟基或C1-10烃氧基；p是0或1；并且m是2-6的整数；有效提供pH在约5.8-6.2量的柠檬酸盐和约50-500毫摩尔(milliosmoles)张力调节剂。在一小类这类组合物中，活性成分的量为约0.01-0.5mg/ml，柠檬酸盐缓冲剂的量为约2-100mM，张力调节剂的量为约50-500毫摩尔。在该小类的一组组合物中，柠檬酸盐缓冲剂的量为约2-20mM，张力调节剂的量为约290毫摩尔。组合物中活性成分的浓度以相当于溶液中存在的化合物的无水游离碱的量表示。在该组的小组组合物中，化合物是2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-丙酸。在该小组的一族组合物中，2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-丙酸的量为约0.05-0.25mg/ml，柠檬酸盐缓冲剂的量为约2-20mM，并且张力调节剂的量为约290毫摩尔。在该族的特定组合物实例中，2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-丙酸的量为约0.25mg/ml，柠檬酸盐缓冲剂的量为约10mM，张力调节剂的量为约290毫摩尔，并且pH为约6。本专利技术还包括抑制哺乳动物如人中血小板凝集的方法，包括用药学有效量的本专利技术组合物经静脉处理哺乳动物。在该方法的特定实施方案中，处理哺乳动物使用的组合物含有约0.25mg/ml 2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-丙酸、约10mM柠檬酸盐缓冲剂和约290毫摩尔张力调节剂，并且pH为约6。专利技术详述本专利技术的配方可增强药物组合物的生理和化学稳定性。该稳定性的优点之一是延长了药品的有效期。该活性成分的柠檬酸盐组合物可稳定达18个月以上，而相同活性成分的磷酸盐制剂则不够稳定。据观察，例如24个月后，磷酸盐制剂含有可见颗粒，如粒径大于50μm的颗粒。延长的药物有效期具有显著的经济效益。本专利技术组合物另一个优点是提高了药品的安全性。不溶性颗粒的形成显示了由于延长贮存导致的产品不稳定性，它们代表了两类安全危害性不溶性颗粒进入患者的静脉，和在静脉给药期间的不溶性颗粒造成的静脉在线过滤器堵塞。在医院处理后给药时保持静脉体液的澄清是一种重要的药品性质。鉴于颗粒物质可导致生物危害性，没有颗粒物质的存在是十分重要的。我们发现下述通式化合物 和其可药用盐，其中R4是芳基、C1-10烃基或C1-10芳烃基；R5是 其中R8是羟基或C1-10烃氧基；p是0或1；并且m是2-6的整数；例如2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-丙酸；2-S-(苄基磺酰氨基)-3-丙酸；和2-S-(2-苯乙基磺酰氨基)-3-丙酸及它们的可药用盐，当使用柠檬酸盐代替磷酸盐配制缓冲组合物时，它们都明显地更稳定了。这一发现令人惊奇，因为本领域专业人员常将磷酸盐缓冲盐用于药物配方。本专利技术的柠檬酸盐缓冲配方包括有效提供可药用pH，如提供pH在5-7，优选约5.8-6.2，如约6量的柠檬酸盐。为提供有效获得理想pH的可药用量的柠檬酸盐缓冲剂，可使用适宜量的柠檬酸钠和柠檬酸。包括氯化钠在内的张力调节剂用于调节渗透压张力和防止血细胞溶胞。通过静脉给药药物组合物，这类调节剂最大限度地减缓患者常经历的疼痛和血栓性静脉炎。用量是使制剂与患者生理体系的渗透压等渗的量。以容积渗克分子浓度(osmolarity)单位表示，适于本专利技术的张力调节剂，如氯化钠，的优选量为约50-500毫摩尔，更优选为约290毫摩尔。在本专利技术的组合物中，通过使用约1.5-15mg/ml，优选约9mg/ml的氯化钠配制可获得药学上可接受的容积渗克分子浓度。该类容积渗克分子浓度也可通过使用约7-75mg/ml，优选约50mg/ml的甘露醇获得。其它可用于调节张力的的张力调节剂包括，但不限于，葡萄糖和其它糖类。然而，该类组合物中，并不仅限于活性成分、柠檬酸盐缓冲剂和张力调节剂，还可包括其它可药用稀释剂、赋形剂或载体。该类制剂适于在制药工业常用的玻璃容器，例如以浓缩形式在标准USP I型的硼硅酸盐玻璃容器中长期贮存。一般说来，制备本专利技术组合物的方法包括例如在室温将各种成分在混合容器中混合。将活性成分(盐或游离碱形式的)、柠檬酸盐缓冲剂源(如柠檬酸和柠檬酸钠)和张力调节剂混合以获得约0.01mg/ml-0.5mg/ml的活性成分浓度。在一种制备组合物的方法中，将大部分终产物量的水(约60％-100％)加到标准制药混合容器中。适于获得所需终产物浓度量的活性成分溶于水中。加入足以获得约2-20mM的终柠檬酸盐浓度量的柠檬酸钠和柠檬酸。再加入等渗范围内的可药用量的张力调节剂。然后加入剩余部分的水以获得所需成分的终浓度。在制剂制备中，开始使用水量和该方法结束时加入的剩余部分水的量不会影响最终产品的性质。该量是本领域普通专业人员可以选择的，只为在配制期间调节pH。本专利技术的组合物可在5、30和40℃下贮存。18个月后，采用USP国家规定(The 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：K·M·格罗特，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：