本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的多硫酸酯化糖苷类、其药物上可接受的盐以及含有这些化合物作为活性组分的药物组合物。此外，本发明专利技术提供了预防、治疗或缓解哺乳动物气道急性和慢性炎性病症－包括哮喘和与哮喘相关的病理情况的症状的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
专利
本专利技术涉及糖苷类、其盐以及含有这些糖苷类作为活性组分的药物组合物。此外，本专利技术提供了预防、治疗或缓解哺乳动物气道急性和慢性炎症病症-包括哮喘和与哮喘相关的病理情况的症状的方法。相关领域的概况炎症是为多级级联过程，其中的任意部分可都以为可能的治疗干预的对象。简言之，炎症需要免疫活性细胞(例如嗜酸性细胞、肥大细胞、活化的T-淋巴细胞)浸润入损伤部位，其中它们与居留细胞一起释放生物活性介体物质(例如组胺、蛋白酶、细胞因子和趋化因子的宿主)，增加邻近血管的渗透性，吸引和刺激旁观细胞。血管渗透性改变导致在损伤部位形成流体渗出物，随后反应性白细胞及其最终的流出物进一步流入受损区域(就综述而言，参见，Trowbridge和Emling，InflammationA Review of the ProcessQuintessence Pub.Co.，1997)。居留细胞(释放的介体刺激的平滑肌和上皮细胞或成纤维细胞)分泌胶原蛋白和粘液并且增殖建立了病理性改变的扩散(例如气道堵塞)并且促使它们发展。炎症与各种肺部疾病相关，包括例如内源性或外源性支气管哮喘、任何炎性肺病、急性或慢性支气管炎、慢性支气管炎继发性肺部炎性反应、慢性阻塞性肺部疾病、肺纤维化以及白细胞起作用的任意肺病，包括，但不限于特发性肺纤维化和任意其它自身免疫性肺病。哮喘为影响肺的大和小气道的最常见形式的肺部炎症之一。它对5％-10％的人群产生影响，据估计每年导致2700万患者就诊，6百万人丧失工作日和9050万个活动受限日。哮喘的发病率和死亡率正在全世界范围内增长(Plaut和Zimmerman，″过敏性和超敏反应机制″-Fundamental Immunology，3rdEd.，Paul(ed.)，Raven Press，NewYork，NY，在1399页(1993))。已经断定常规的抗-哮喘治疗应严格避开所有引发性变应原(这本身是难以实现的)，并且治疗方案应基于具有不利副作用和最适度以下的药代动力学特性的药物活性剂。用于治疗支气管痉挛的β2-肾上腺素能激动剂对气道炎症或支气管高反应性没有作用(Palmer等，NewEngl.J.Med.3311314(1994))。此外，β2-肾上腺素能激动剂的定期或延长应用与哮喘难以控制、对变应原的气道高反应性增加和支气管收缩保护作用下降相关(Bhagat等，Chest 1081235(1995))。此外，因减量调节β2-肾上腺素能受体而怀疑长期单独使用β2-肾上腺素能药可恶化支气管高反应性。茶碱(抗-哮喘甲基黄嘌呤)的特征在于其吸收度和清除率的显著可变性。皮质类固醇对儿童具有毒性，而在成年患者中相对安全，从而导致肾上腺抑制以及骨密度生长下降(Woolock等，am.Respir.Crit.Care Med.1531481(1996))。如果仅在发作前给予，那么用于预防哮喘发作的色甘酸钠可有效预防哮喘反应(Volcheck等，Postgrad Med.104(3)127(1998))。抗组胺类可临时预防或抑制哮喘发作，特别是在儿童中的哮喘发作，但通常仅为部分有效的，因为组胺类仅为许多炎症相关介体之一(Cuss，″抗哮喘药物的药理学″-Asthma as an Inflammatory Disease.O′Byrne，Ed.，Dekker，Inc.，New York，在199页上(1990))和O′Byrne，″气道炎症和哮喘″-Asthma as an Inflammatory Disease，O′Byrne，Ed.，Dekker，Inc.，New York，NY，143(1990))。因此，目前的药物形式存在许多缺陷。一般而言，常用的活性剂具有相对短的作用期限并且在抗原攻击发生后给药时可能部分或完全无效。此外，由于与使用诸如β2-肾上腺素能激动剂和皮质类固醇这类活性剂相关的严重不良作用，使用这类活性剂的治疗安全范围相对较窄，并且必须谨慎监测使用这类活性剂的患者(例如，参见WO94/06783、WO 99/06025、美国专利US 5,690,910和US 5,980,865)。在吸入皮质类固醇近期的临床研究中，仅在疗法的第一年后在5-11岁哮喘儿童的气道功能中发生暂时的改善，在接下来的3年内退化至使用安慰剂观察到的水平(“儿童哮喘控制程序研究组”-N.Engl.J.Med.，3431054(2000))。这种退化可以最好地解释为发生在对皮质类固醇呈顽固性的气道中的重塑改变(哮喘的特性特征)(Davies，Curr.Opin.Allergy Clin.Immunol.，167(2001))。从相关文献中已知某些多硫酸酯化(polysulfated)二糖类的混合物-具有与本专利技术化合物极为相近的结构并且通过下列步骤合成对作为例如肝素或硫酸肝素的这类天然产物进行亚硝酸处理，随后用硼氢化物还原且随后对部分纯化的样品进行硫酸化(US 5,690,910；US5,980,865和WO 02/083700)-在不同哮喘模型中展示出显著的抗炎作用。专利技术概述本专利技术涉及新糖苷类和制备这类化合物的方法以及含有这类化合物的药物组合物，这类化合物具有充分定义的化学结构，具有比已知抗哮喘药更为有利的药理特性和更低的有害的副作用。本专利技术进一步涉及治疗需要治疗的患者的方法，包括对所述的患者给予所述新糖苷类和所述糖苷类的组合物。专利技术详述根据上述事实，本专利技术涉及通式(I)的新多硫酸酯化糖苷类及其可能的异构体及其药物上可接受的盐 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6彼此独立地表示-H、C1-4烷基、-SO3H、硫酸化或未硫酸化糖基或硫酸化或未硫酸化二糖基-条件是R1-R6中至少一个为硫酸化或未硫酸化糖基或硫酸化或未硫酸化二糖基。术语″药物上可接受的盐″包括例如碱金属和碱土金属盐以及任意其它结合在分子个一个或多个硫酸根基团上的药物上可接受的抗衡离子或多种抗衡离子。当所述糖醇的所有4个仲碳原子代表手性中心时，通式(I)显然包括所有可能的立体异构体(蒜糖醇、半乳糖醇、艾杜糖醇、甘露糖醇、葡萄糖醇和塔罗糖醇)及其D-和L-对映体。本文的术语″异构体″包括通式(1)化合物中的所有这类化合物及其变体。硫酸化糖基的含义可以为具有任选构型的任意的吡喃戊糖或吡喃己糖分子，其中的一个或多个羟基为O-硫酸酯和并且糖部分通过α-或β-键与糖苷配基的异头碳原子连接。未硫酸化的糖基含有所有的羟基或其被保护形式。未被保护的化合物可用作生产本文所述的硫酸化化合物的中间体。多硫酸酯化二糖基的含义可以为具有任选构型的任意的吡喃戊糖或吡喃己糖分子，其中的羟基之一被具有任选构型的额外的吡喃戊糖或吡喃己糖分子糖基化，并且由此形成的二糖基单元的所有羟基为0-硫酸酯且糖部分通过α-或β-键与糖苷配基的异头碳连接。戊糖类结构中包括所有可能的立体异构体(阿拉伯糖、来苏糖、核糖和木糖)及其D-和L-对映体。类似地，己糖类结构中包括所有可能的立体异构体(阿洛糖、阿卓糖、半乳糖、葡糖、古洛糖、艾杜糖、甘露糖和塔罗糖)及其D-和L-对映体。术语″异构体″包括通式(1)化合物中的所有这类化合物及其变化形式。C1-4烷基的含义为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐或异构体： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］彼此独立地表示Ｃ↓［１－４］烷基、－ＳＯ↓［３］Ｈ、多硫酸酯化糖基或多硫酸酯化二糖基－条件是Ｒ↑［１］－Ｒ↑［６］中至少一个的含义为多硫酸酯化糖基或多硫酸酯化二糖基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J库斯曼，I库鲁茨，G麦德伊斯，N博朵尔，
申请(专利权)人：伊瓦克斯药品研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]
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