一种硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐及其制备方法和在制备肿瘤生长和/或转移抑制剂中的用途。本发明专利技术的硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐可用于制备肿瘤生长抑制剂、肿瘤转移抑制剂、血管生成抑制剂、乙酰肝素酶抑制剂、C-Met酶抑制剂、微管聚合抑制剂、肌动蛋白解聚因子活性抑制剂和肌动蛋白聚集抑制剂中的任一种或多种。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐及其制备方法和用途
本专利技术涉及医药领域，且更具体而言，涉及一种硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐及其制备方法和在制备肿瘤生长和/或转移抑制剂中的用途。
技术介绍
肿瘤是严重威胁人类生命和健康的疾病。恶性肿瘤已成为城市居民的第一死因，农村居民的第二死因，其死亡率居各种疾病的首位。肿瘤转移是肿瘤的恶性特征之一，恶性肿瘤的转移和复发是导致肿瘤治疗失败的主要原因。因此，寻找能够抑制肿瘤生长和转移的抗肿瘤药物是目前人们关注的焦点。近年的研究发现，糖类物质不仅是一类重要的结构物质和能量物质，而且还具有重要的生物学功能，其参与细胞间的相互识别及信息传递过程，被认为是生物体内除核酸以外的又一类重要的信息分子，而且由于它们常是细胞表面信号识别、抗原抗体反应、细胞间信息传递和感受的关键因子，因此，具有生物活性的活性多糖的研究日益受到重视。但由于糖类物质结构复杂，分离及结构鉴定困难，到目前为止，只有云芝多糖、猪苓多糖、香菇多糖、裂褶多糖、茯苓多糖等用于临床，本领域中需要更多具有生物活性的多糖。
技术实现思路
针对糖类物质结构解析及制备困难，及天然糖活性往往不理想的问题，结合肿瘤发病形势严峻及治疗困难的现实，本专利技术人经过广泛深入的研究，最终完成本专利技术。本专利技术人将多聚古洛糖醛酸在一定温度下与磺化剂反应一定时间，得到古洛糖醛酸寡糖的硫酸酯化衍生物，再加入还原剂进行还原，制备了硫酸酯化聚古洛糖酸多糖(polygulonicacidsulfate，以下简称“PGAS”)，在此基础上完成了本专利技术。因此，本专利技术的一个目的是提供一种硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐。本专利技术的硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐具有明显的抑制肿瘤生长和转移的作用，其作用机制同其能够抑制乙酰肝素酶(heparanase)活性、抑制C-Met酶活性、抑制血管生成、抑制微管聚合、抑制肌动蛋白解聚因子等有关。优选地，本专利技术提供一种硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐，其中各个L-古洛糖醛酸单元通过1，4糖苷键连接，其还原端1位为羟基，糖环C-2位完全硫酸酯化。本专利技术的另一个目的是提供一种硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐的制备方法。本专利技术的又一个目的是提供一种硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐在制备肿瘤生长和/或转移抑制剂中的用途。本专利技术的还一个目的是提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的本专利技术的硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐。本专利技术的再一个目的是提供一种治疗肿瘤的方法。根据本专利技术的一个方面，提供了一种结构如下列通式(I)所示的硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐：通式(I)中，n表示0或1-23的整数，R1为SO3H，R2各自独立地为H或SO3H，条件是：硫酸酯化程度换算成硫酸酯化聚古洛糖酸多糖的含硫量，为5-20重量％。在本专利技术的由通式(I)表示的硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐中，所述古洛糖酸多糖由L-古洛糖醛酸通过1，4糖苷键连接而成，其还原端1位为羟基，糖环C-2位完全硫酸酯化，C-3位部分硫酸酯化。上述通式(I)中，n为0或1-23的整数，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23；优选地，n为2-13的整数，更优选n为3、4、5、6、7、8、9或10，最优选n为4、5、6、7或8。优选地，所述含硫量为7-15重量％，更优选9-13重量％。本专利技术中，四糖至十二糖(特别是六糖至十糖)和/或含硫量为7-15重量％(特别是9-13重量％)时的生物效果较佳，很可能是它们较易被机体细胞识别和接受。本专利技术中，所述硫酸酯化聚古洛糖酸多糖的可药用盐，例如可以是这些化合物的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等，其中优选钠盐。所述的可药用盐可用常规方法制得。根据本专利技术的另一方面，提供了上述硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐的制备方法，其包括：将下列结构式(II)所示的古洛糖醛酸多糖与磺化试剂反应，再经还原剂还原，形成通式(I)所示的硫酸酯化聚古洛糖酸多糖，式(II)中，m表示0或1-48的整数；通式(I)中，n以及R1和R2的定义如上所述。本专利技术中，优选地，所述磺化剂可为氯磺酸；优选地，磺化反应温度可为45-85℃，更优选60-75℃，反应时间可为1.5-4.5小时，更优选2-3.5小时，最优选3小时；优选地，所述还原剂可为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、镍氢试剂或卤素类还原剂等等。根据本专利技术的又一个方面，提供了一种硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐在制备肿瘤生长和/或转移抑制剂中的用途。本专利技术中，术语“肿瘤”可指包括恶性肿瘤在内的任何形式的肿瘤，例如，所述的肿瘤可为肝癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑瘤等。本专利技术中，优选地，所述硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐可被用作肿瘤生长抑制剂、肿瘤转移抑制剂、血管生成抑制剂、乙酰肝素酶抑制剂、C-Met酶抑制剂、微管聚合抑制剂、肌动蛋白解聚因子活性抑制剂、和/或肌动蛋白聚集抑制剂。根据本专利技术的还一个方面，提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的本专利技术的硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐。优选地，所述药物组合物中的活性成分由一种或多种本专利技术的硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐组成。在另一实施方案中，本专利技术的药物组合物中除了本专利技术的硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐外，还可以含有一种或多种抗肿瘤药物或抗肿瘤辅助药物作为或活性成分。本专利技术中，优选地，所述药物组合物可以进一步包含可药用载体。所述的可药用载体可为本领域中通常使用的。本专利技术中，优选地，所述药物组合物可以用作肿瘤生长抑制剂。本专利技术中，优选地，所述药物组合物可以用作肿瘤转移抑制剂。此外，优选地，所述药物组合物可以用作血管生成抑制剂、乙酰肝素酶抑制剂及C-Met酶抑制剂、微管聚合抑制剂、肌动蛋白解聚因子活性抑制剂、和/或肌动蛋白聚集抑制剂。根据本专利技术的再一个方面，提供了一种治疗肿瘤的方法，其包括向需要治疗的对象施用治疗有效量的本专利技术的硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐。本专利技术中，术语“有效量”可指为实现预期的效果所需的剂量和时段的有效的量。此有效量可能因某些因子而产生不同的变化，如疾病的种类或治疗时疾病的病症、被施用的特定标的器官的构造、病人个体大小、或疾病或症状的严重性。本领域具有通常知识者不需要过度实验即可凭经验决定特定化合物的有效量。因此，将本专利技术的硫酸酯化聚古洛糖酸多糖或其可药用盐用于制备肿瘤治疗药物和肿瘤转移治疗药物，对于解决当前肿瘤治疗缺乏有效药物的困难，具有特别重要的意义。附图说明图1示出本专利技术的硫酸酯化聚古洛糖酸多糖各组分的柱分离图。图2示出本专利技术的硫酸酯化聚古洛糖酸多糖对人乳腺癌MDA-MB-435原位移植瘤的生长抑制作用。图3示出本专利技术的硫酸酯化聚古洛糖酸多糖对人乳腺癌MDA-MB-435原位移植瘤肺转移的抑制作用。其中，A为H&E染色显示肺上转移灶的典型照片(放大倍数：200×)；B为PGAS对MDA-MB-435原位移植瘤肺转移抑制作用的定量图。图中数据表示为一次典型实验的均值±SD。*P＜0.05，**P＜0.01，治疗组与对照组进行比较。图4示出本专利技术的硫酸酯化聚古洛糖酸多糖对人乳腺癌MDA本文档来自技高网...

【技术保护点】
PCT国内申请，权利要求书已公开。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.07.02 CN 201310275323.71.一种硫酸酯化聚古洛糖酸或其可药用盐，其中各个L-古洛糖醛酸单元通过1,4糖苷键连接，其还原端1位为羟基，糖环C-2位完全硫酸酯化，其中所述硫酸酯化聚古洛糖酸具有如下通式(I)的结构：其中，n表示0或1-23的整数，R1为SO3H，R2各自独立地为H或SO3H，条件是：硫酸酯化程度换算成硫酸酯化聚古洛糖酸的含硫量，为5-20重量％。2.根据权利要求1所述的硫酸酯化聚古洛糖酸或其可药用盐，其中，通式(I)中，n为2-13的整数。3.根据权利要求1所述的硫酸酯化聚古洛糖酸或其可药用盐，其中，n选自3、4、5、6、7或8。4.根据权利要求1-3之一所述的硫酸酯化聚古洛糖酸或其可药用盐，其中，所述含硫量为7-15重量％。5.根据权利要求1-3之一所述的硫酸酯化聚古洛糖酸或其可药用盐，其中，所述含硫量为9-13重量％。6.权利要求1所述的硫酸酯化聚古洛糖酸或其可药用盐的制备方法，其包括：将下列结构式(II)所示的聚古洛糖醛酸与磺化试剂反应，再经还原剂还原，形成通式(I)所示的硫酸酯化聚古洛糖酸，结构式(II)中，m表示0或1-48的整数；通式(I)中，n以及R1和R2的定义如权利要求1所述。7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁健，艾菁，陈奕，黄洵，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31