本发明专利技术公开了一种3-[(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-磺酰氧乙基)-4-甲基噻唑的制备方法，该方法包括：在硫酸酯化反应条件下，在有机溶剂存在下，将维生素B1和磺化剂接触。采用本发明专利技术的方法能够得到纯度较高的产品，且制备方法简单，反应原料易得，反应条件温和，反应产物易分离纯化。本发明专利技术提供的高纯度的3-[(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-磺酰氧乙基)-4-甲基噻唑的制备方法也为生产维生素B1时的重要相关物质的鉴定提供了保证，同时也为在生产过程中改善提高维生素B1的质量提供了依据。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种维生素B1的关键相关物质-。
技术介绍
3--5-(2-磺酰氧乙基)-4-甲基噻唑，又名硫胺素硫酸酯，其英文名称为{3--4-met hyl-5- thiazolium (thiamine sulphate ester)}，其结构式如下 硫胺素硫酸酯是在制备维生素B1过程中伴随产生的关键相关物质，其含量高低直接影响着维生素B1产品品质。欧洲药典对其含量有严格的规定，通过高纯度的硫胺素硫酸酯的含量来确定其对维生素B1产品的影响，对高端注册认证来说是必须的。但是，目前并没有制备硫胺素硫酸酯的方法，更没有能够用于维生素B1产品中硫胺素硫酸酯含量测定的高纯度的硫胺素硫酸酯标准品。本专利技术的目的在于提供一种高纯度3- -5-(2-磺酰氧乙基)-4-甲基噻唑的制备方法。为了实现上述目的，本专利技术提供了一种3--5-(2-磺酰氧乙基)-4-甲基噻唑的制备方法，其中，该方法包括在硫酸酯化反应条件下，在有机溶剂存在下，将维生素B1和磺化剂接触。本专利技术的突出优点在于，采用本专利技术的方法能够制备得到高纯度的3--5-(2-磺酰氧乙基)-4-甲基噻唑，此外，本专利技术的制备方法简单，反应原料易得，反应条件温和，反应产物易分离纯化。本专利技术提供的高纯度的 3--5-(2-磺酰氧乙基)-4-甲基噻唑的制备方法也为生产维生素B1时的重要相关物质的鉴定提供了保证，同时也为在生产过程中改善提高维生素B1的质量提供了依据。
技术实现思路
附图说明图1为根据本专利技术一实施例的硫胺素硫酸酯的质谱分析图谱。图2为根据本专利技术一实施例的硫胺素硫酸酯的红外分析图谱。图3a、!3b和3c是根据本专利技术一实施例的硫胺素硫酸酯的紫外-可见光吸收分析图谱。图^、4b3c、4d3e和4f是根据本专利技术一实施例的硫胺素硫酸酯的1H-NMR图谱、 13C-NMR谱、DEPT135°谱、HMQC (碳氢相关)谱、和HMBC (碳氢远程相关)谱和1H-1H COSY (氢氢相关)图谱。具体实施例方式按照本专利技术，所述3--5-(2-磺酰氧乙基)-4-甲基噻唑的制备方法包括在硫酸酯化反应条件下，在有机溶剂存在下，将维生素 B1和磺化剂接触。根据本专利技术的方法，对于维生素&与所述磺化剂的用量比没有特别的限制，一般情况下，所述磺化剂为过量，优选，维生素B1与所述磺化剂的摩尔比为1 1-20;更优选，维生素B1与所述磺化剂的摩尔比为1 5-15。根据本专利技术的方法，对于所述磺化剂的种类没有特别的限制，可以是本领域中常用的各种磺化剂，优选，所述磺化剂选自浓硫酸、发烟硫酸、三氧化硫、亚硫酸盐、氯磺酸和氨基磺酸中的至少一种。更优选，所述磺化剂为浓硫酸和/或氯磺酸。根据本专利技术的方法，对于所述有机溶剂的用量没有特别的限制，只要能够充分溶解分散各反应物即可，优选，以每克维生素B1为准，所述有机溶剂的用量为10-500ml ；更优选，以每克维生素B1为准，所述有机溶剂的用量为20-100ml。根据本专利技术的方法，对于所述有机溶剂的种类没有特别的限制，只要满足低沸点、 能够溶解维生素A且不与原料和产物反应的有机溶剂都可以使用，优选，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、环己烷，N，N-二甲基甲酰胺和石油醚中的一种或多种；更优选，所述有机溶剂为四氯化碳和/或石油醚。根据本专利技术的方法，对于所述硫酸酯化反应条件可以在较大的范围变动，为了保证一定的反应速率和产率并使原料充分反应，优选，所述硫酸酯化反应条件包括反应温度为30-150°C，反应时间为I-M小时；更优选，反应温度为60-90°C，反应时间为2_5小时。更优选情况下，为了保证维生素B1和磺化剂的充分反应，所述维生素B1和磺化剂的接触在搅拌下进行。根据本专利技术的方法，为了获得更高纯度的产品，该方法还包括对维生素&和磺化剂接触得到的产物进行精制提纯的步骤。所述精制提纯步骤包括将维生素B1和磺化剂接触得到的产物进行固液分离，并将所述固液分离得到的固相与无水乙醇接触、冷却后进行第二次固液分离，干燥所述第二次固液分离得到的固相。根据本专利技术的方法，将维生素B1和磺化剂接触得到的产物进行固液分离，并将所述固液分离得到的固相与无水乙醇接触的目的是将固相中的杂质溶解，并通过后续的冷却将上述接触过程中少量溶解的固相进行重结晶，最后通过固液分离步骤将杂质除去，通常所述接触的方式为混合，并优选在搅拌下混合。接触的温度为15-75°C，接触时间为0. 5-2 小时；优选，接触的温度为15_30°C，接触时间为0. 5-1小时。根据本专利技术的方法，对于所述固液分离的方法没有特别的限制，可以是本领域常用的各种固液分离方法，例如离心分离、布鲁斯漏斗抽滤等。根据本专利技术的方法，对于所述干燥的方法没有特别的限制，可以是本领域常用的各种方法，例如真空干燥等。以下参照实施例详细说明本专利技术的制备方法。实施例1在带有搅拌装置的500ml的三口烧瓶中加入300ml四氯化碳及20ml氯磺酸，开启搅拌，60°C下搅拌30min后往烧瓶中投维生素& 10. 2g，60°C保温搅拌反应5小时。冷却至室温(25°C )，静止30min分层，倾去上清液得粗品硫胺素硫酸酯。加入400ml无水乙醇，在 15°C下，在搅拌30min。冷却过滤，滤饼用0°C冷乙醇洗涤，真空干燥得白色固体物8. 3g。实施例2按照与实施例1相同的方法制备，不同的是，氯磺酸的用量为10ml，得到的白色固体物7. 6g。实施例3按照与实施例1相同的方法制备，不同的是，氯磺酸的用量为30ml，得到的白色固体物8. 9g。实施例4在带有搅拌装置的500ml的三口烧瓶中加入200ml石油醚(沸程90_120°C，以下相同)及16. 2ml的质量百分比浓度为98重量％的硫酸，开启搅拌，90°C下搅拌30min后往烧瓶中投维生素B1 10.2g，90°C保温反应2小时。冷却至室温(25°C)，静止30min分层，倾去上清液得白色固体物。加入400ml无水乙醇，在22°C下，搅拌60min。冷却过滤，滤饼用 0°C冷乙醇洗涤，真空干燥得白色固体物7. lg。实施例5在带有搅拌装置的500ml的三口烧瓶中加入IOOOml石油醚及24. 3ml的质量百分比浓度为98重量％的硫酸，开启搅拌，75°C下搅拌30min后往烧瓶中投维生素B1 10. 2g， 75°C保温反应4小时。冷却至室温(25°C)，静止30min分层，倾去上清液得白色固体物。加入400ml无水乙醇，在30°C下，搅拌45min。冷却过滤，滤饼用0°C冷乙醇洗涤，真空干燥得白色固体物7. 5g。实施例6在带有搅拌装置的500ml的三口烧瓶中加入600ml环己烷及58. 26g氨基磺酸，开启搅拌，30°C下搅拌30min后往烧瓶中投维生素B1 10. 2g，30°C保温反应M小时。冷却至室温(25°C )，静止30min分层，倾去上清液得白色固体物。加入400ml无水乙醇，在75°C 下，搅拌120min。冷却过滤，滤饼用0°C冷乙醇洗涤，真空干燥得白色固体物1. 2g。试验实施例1化学结构测定1.质谱(ESI-MS)利用液相色谱-质谱联用仪(仪器型号Bruker Esquire 3000plus，美国布鲁克 道本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：魏欣，万真，吴仁德，刘标兵，范大红，
申请(专利权)人：江西天新药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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