新型的亚甲基双膦酸衍生物的制备方法技术

公开了新型具药物活性的式Ⅰ亚甲基双膦酸衍生物的制备方法，其中各基团定义如说明书所述。还公开了这类化合物的立体异构体，如几何异构体和旋光活性异构体及其药用盐。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新型的亚甲基双膦酸衍生物。更具体地说，本专利技术涉及新型的被烷基或氨烷基取代的亚甲基双膦酸酯酸和酯盐，以及制备这些新型化合物的方法和含有这些新型化合物的药物组合物。有几篇公开文献介绍了亚甲基双膦酸及其盐和某些四酯，但仅公开了几种相应的偏酯、三-、二-和一酯。在以下文献中介绍了亚甲基双膦酸四酯的制备方法EP0221611;J.Am.Chem.Soc.78，(1956)4450;J.Chem.Soc.(1959)2266和2272;J.Am.Chem.Soc.84(1962)1876;J.Org.Chem.35，(1970)3149;J.Org.Chem 36，(1971)3843和Phosphorus，Sulfur and Silicon 42，(1989)73。按照本专利技术，已发现在许多情况下新型的取代的亚甲基双膦酸的偏酯及其盐比相应的双膦酸及其盐更具有有利特性，因为前者更有更好动力学特性和可利用性，能以复合物形成体的形式参与调节被维持的有机体的代谢作用。它们很适用于治疗与钙和其它金属(特别是二价金属)有关的机能失调，可用于治疗骨骼系统的疾病，尤其是骨形成和再吸收作用失调，例如骨质疏松症和佩吉特病，以及治疗软组织疾病，例如沉质和矿化症以及骨形成失调。另一方面，作为焦磷酸盐类似物，新型的取代亚甲基双膦酸衍生物也适用于治疗有机体的(焦)磷酸盐功能的失调(机能失调包括在内)，其中有干扰倾向或不正常活性的有机部分结合到(焦)磷酸盐上或起着金属配合物或其组合体的作用。新型双膦酸(酯)可以直接或间接机制调节体液内游离存在的、以及结合到体液中的和由组织释放出的阳离子和/或焦磷酸盐化合物的品质和含量。所以，这类化合物能调节细胞代谢、生长和破灭。因此，它们可用于治疗骨癌及其转移、异位钙化、尿石病、类风湿性关节炎、骨感染和骨劣化，等等。对于新型取代的亚甲基双膦酸(酯)，一般需要具有选择性和控制作用，以得到更好的治疗指数。本专利技术涉及以下通式Ⅰ的新型取代的亚甲基双膦酸衍生物 式中R1，R2，R3和R4独立地是直链或支链的任选不饱和的C1-C10烷基、任选不饱和的C3-10环烷基、芳基、芳烷基、甲硅烷基(SiR3)或氢，从而在式Ⅰ中，R1，R2，R3和R4中的至少一个基团是氢，且R1，R2，R3和R4中的至少一个基团不为氢，Q1是氢、羟基、卤素、氨基(NH2)或OR′，其中R′是C1-C4低级烷基或酰基，Q2是直链或支链的任选不饱和的C1-C10烷基、-羟烷基或-氨烷基，从而作为取代基的氧可含有一个基团或作为取代基的氮可含有一个或两个基团，它们是C1-C4低级烷基或酰基，或氮的两个取代基与该氮原子一起形成一个饱和环或部分饱和环或芳杂环，或Q2是任选取代的和任选部分不饱和的C3-C10环烷基，它也可以通过含1-4个碳原子的直链或支链亚烷基键合到该分子上，还包括这类化合物的立体异构体，例如几何异构体和旋光活性异构体，以及这类化合物的药用盐。R1，R2，R3和R4基独立地是直链或支链烷基、链烯基或炔基，它们含有1-10个、或者2-10个碳原子，优选1-7个、或者2-7个碳原子，最好1-4个、或者2-4个碳原子。任选不饱和的环烷基是C3-C10环烷基或环烯基，但优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。芳基或芳烷基意指任选被C1-C4低级烷基、C1-C4低级烷氧基或囟素取代的单环芳基或芳烷基，例如苯基和苄基，但优选为未取代的苯基或苄基。在甲硅烷基(SiR3)中，R基是C1-C4低级烷基，特别是甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基，也可以是苯基或R取代的苯基，从而可以有所涉及低级烷基和苯基的不同组合，例如二甲基叔丁基、甲基二异丙基、二甲基苯基、二乙基苯基、甲基叔丁基苯基和二异丙基-(2，6-二甲基苯基)。Q2基作为烷基、链烯基和炔基、羟-或氨-烷基、链烯基或炔基，其中含有1-10个、或2-10个碳原子，但优选为1-4个、或2-4个碳原子。对于羟基氧的取代基可以有一个、对于氨基氮的取代基可以有一个或两个C1-C4低级烷基或酰基，或两个取代基可与该氮原子一起形成杂环、并任选被取代(如C1-C4烷基)可以是饱和环或芳环，其例子有吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基，以及芳基或部分氢化的基团，如吡咯基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、或是部分氢化的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或氮杂 基。Q2基优选含3-6个环原子，特别优选1-吡咯烷基或哌啶子基或邻苯二酰亚氨基。酰基可以是烷基-、芳基-或芳烷基羰基，但也可以是烷氧基-、芳氧基-或芳烷氧基羰基，基中烷基含有1-4个碳原子，芳基的定义如上。卤素意指氟、氯、溴或碘。Q2其中定义的环烷基或环烯基含有3-10个碳原子，优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，更优选为环戊基或环己基，它们可以是未取代的，也可以取代有C1-C4烷基。上述环烷基或环烯基可以是双环的，优选双环〔3.2.0〕-或-〔2.2.1〕庚基、-〔4.2.0〕-或-〔3.2.1〕辛基、-〔3.3.1〕壬基或相应的螺-烃残基，以及相应的环烯基或不饱和的螺环结构;也可以是多环的，如金刚烷基。具体说来，式Ⅰ化合物的盐是其与药用碱所成的盐，例如碱金属盐，尤其是锂、钠和钾盐，碱土金属盐，如钙或镁盐，铜、铝或锌盐，或与氨或伯、仲和叔胺(均为脂族和脂环族以及芳胺)所成的铵盐，以及季铵盐，如卤化物、硫酸盐和氢氧化物，与氨基醇所成的盐(如与乙醇-、二乙醇-和三乙醇胺，三(羟甲基)氨基甲烷，1-和2-甲基-以及1，1-、1，2-和2，2-二甲基氨基乙醇，N-一-和N，N-二烷基氨基乙醇，N-(羟甲基-和-乙基)-N，N-乙二胺，以及氨基冠醚和穴状化合物)，以及杂环铵盐，如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯、咪唑、吡啶、嘧啶、喹啉，等等的鎓盐。用以下的一-或二甲基-、一-或二乙基-、一-或二异丙基酯或相应的混合型二酯获得了特别好的结果，其中Q1是羟基且Q2是低级烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基，2，2-二甲基丙基或丁基，或环己基，或2-羟基乙基、3-羟基丙基、3-氨基丙基、2-氨基乙基，(3-二甲基氨基)丙基，〔3-甲基(戊基)氨基〕丙基或5-氨基戊基。这样的化合物的例子是(1-羟基亚乙基)双膦-甲酯及-乙酯，(1-羟基亚戊基)双膦酸-甲酯，(1-羟基亚乙基)双膦酸二甲酯及二乙酯，(1-羟基亚戊基)双膦酸-异丙酯，(2，2-二甲基-1-羟基亚丙基)双膦酸-甲酯，〔羟基(环己基)亚甲基〕双膦酸一甲酯，(1，2-二羟基亚乙基)双膦酸二甲酯，(1，3-二羟基亚丙基)双膦酸一乙酯，(3-氨基-1-羟基亚丙基)双膦酸一甲-和一乙酯，(4-氨基-1-羟基亚丁基)双膦酸一甲-和一乙酯;(6-氨基-1-羟基亚己基)双膦酸一甲-和一异丙酯;(3-氨基-1-羟基亚丙基)双膦酸P，P′-二甲-和P，P′-二乙酯;(4-氨基-1-羟基亚丁基)双膦酸P，P′-二甲-和P，P′-二乙酯;〔(4-二甲基氨基)-1-羟基亚丁基〕双膦酸一乙酯;〔(3-甲基(戊基)氨基)-1-羟基亚丙基〕双膦酸一甲酯。本专利技术还涉及制备式Ⅰ化合物的方法，其特征在于a)将式Ⅱ的亚甲基双膦酸四酯 (其中Q1和Q2定义如上，R1，R2，R3和R4定义如上，只本文档来自技高网...

【技术保护点】
具下式Ⅰ的新型双膦酸衍生物：＊＊＊Ⅰ其中：Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地是直链或支链的任选不饱和的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、任选不饱和的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基、芳基、芳烷基、甲硅烷基（ＳｉＲ↓［ ３］）或氢，从而在式Ⅰ中，Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］其中至少有一个是氢，且Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］基中至少有一个不为氢，Ｑ↑［１］是氢、羟基、卤素、氨基（ＮＨ↓［２］）或ＯＲ′，其中Ｒ′是Ｃ↓［ １］－Ｃ↓［４］低级烷基或酰基，Ｑ↑［２］是直链或支链的，任选不饱和的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、－羟烷基或－氨烷基，从而该氧作为取代基可含有一个基或该氮作为取代基可含有一个或二个基，这些基是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］低级烷基或酰基，或者 该氮的两个取代基与该氮原子一起形成饱和环或部分饱和环或芳杂环，或Ｑ↑［２］是可任选取代的和任选部分取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基，它通过直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］亚烷基结合到该分子上，包括这些化合物的立体异构体，例如几何异 构体和旋光活性异构体，以及这些化合物的药用盐。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：H尼坎达，M海基拉霍伊卡，E波赫亚拉，H汉希亚维，L劳伦，
申请(专利权)人：莱拉斯股份公司，
类型：发明
国别省市：FI[芬兰]