腈转化为脒的有效方法技术

本发明专利技术涉及在生产用作血小板糖蛋白Ⅱｂ／Ⅲａ纤维蛋白原受体复合物的拮抗剂的化合物中腈类转化为脒类的方法。这里所述化合物是有效的血栓溶解剂并且在治疗血栓栓塞疾病中用于抑制血小板聚集。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般性涉及在生产用作血小板糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体络合物的拮抗剂的化合物中氰基转化为脒类的方法。这些化合物可以被用作血栓溶解剂抑制血小板聚集和/或用于治疗血栓栓塞疾病。背景已经有几种氰基转化为脒基的方法(S.Patai.Z.Rappoport，The Chemistry of Amidines and Imidates，1991，John Wiley & SonsLtd.)。最普遍使用的脒类的制备方法是Pinner合成(R.Roger，D.G.Neilson，《化学综述》(Chem.Rev.)1961，61，179-211)，该方法通过亚氨酸酯(imidate)中间体进行两步。Abood等人在U.S.专利5,484,946中讨论了通过偕胺肟中间体从腈基团形成脒部分的方法。Jendrall等人在《四面体》(Tetraheron)，1995，51，12047-12068中使用相似方法将氰基转化为脒鎓(amidinium)功能基。Eloy和Leners在《化学综述》(Chem.Rev.)1962，62，155-183中综述了从腈类制备偕胺肟的方法。Chio和Shine在《杂环化学杂志》(J.Heterocyclic Chem.)，1989，26，125-128中报道了这些偕胺肟可以被转化为1，2，4-噁二唑衍生物。Judkins等人在《合成通讯》(Synthetic Commun.)，1996，26，4351中描述了在乙酰化或酰化条件下从腈开始通过偕胺肟中间体形成脒部分的方法。但是，这些文献没有公开介于偕胺肟和异噁唑啉之间的任何区域选择性。事实上，Mueller等人在Angew.Chem.，1994，106，1305-1308中报道用10％Pd/C氢化将减少异噁唑啉环系。同样没有通过1，2，4-噁二唑部分将氰基转化为脒功能基的先例，因此并不想直接通过催化氢化将1，2，4-噁二唑转化为脒。通式(I)化合物是血小板糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体络合物的拮抗剂，目前其正在被评价作为血栓溶解剂用于抑制血小板聚集，和用于治疗血栓栓塞疾病。因此，需要大量这种药物用于支持药物开发研究。 通式(I)化合物的制备已经被公开在U.S.专利5,446,056，PCT国际公布WO 95/14683，PCT国际公布WO 96/38426中，未决且共同拥有U.S.申请08/700,906及《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，Xue等人，1997，40，2064-2084中。由Zhang等人在《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)，1996，37，4455-4458和《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，1997，62，2466-2470中已经公开了(X)的制备，其中描述了用Pinner反应从腈形成脒的方法。尽管该方法已经能够以多公斤规模生产式(X)化合物，但是以商业规模利用Pinner反应具有几个缺点。Pinner方法涉及使用对环境不利的过量的氯化氢气体，并且除去在Pinner方法过程中产生的无机盐需要多方面的纯化方法。因此，需要开发一种有效安全大规模生产式(I)化合物的方法。专利技术概述本专利技术一般性涉及在生产用作血小板糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体络合物的拮抗剂的化合物中氰基转化为脒类的方法。这些化合物可以被用作血栓溶解剂抑制血小板聚集和/或用于治疗血栓栓塞疾病。本专利技术提供制备式(I)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的方法 其中R1选自H或NHR1a；R1a选自-C(＝O)-O-R1b，-C(＝O)-R1b，-C(＝O)N(R1b)2，-C(＝O)NHSO2R1b，-C(＝O)NHC(＝O)R1b，-C(＝O)NHC(＝O)OR1b，-C(＝O)NHSO2NHR1b，-C(＝S)-NH-R1b，-NH-C(＝O)-O-R1b，-NH-C(＝O)R1b，-NH-C(＝)-NH-R1b，-SO2-O-R1b，-SO2-R1b，-SO2-N(R1b)2，-SO2-NHC(＝O)OR1b，-P(＝S)(OR1b)2，-P(＝O)(OR1b)2，-P(＝S)(R1b)2，-P(＝O)(R1b)2，和 R1b选自被0-2个R1c取代的C1-C8烷基，被0-2个R1c取代的C2-C8烯基，被0-2个R1c取代的C2-C8炔基，被0-2个R1c取代的C3-C8环烷基，被0-4个R1c取代的芳基，被0-4个R1c取代的芳基(C1-C6烷基)，含有1-3个分别选自O，S，和N的杂原子的5-10员杂环系，所述杂环被0-4个R1c取代，及被含有1-3个分别选自O，S，和N杂原子的5-10员杂环系取代的C1-C6烷基，所述杂环被0-4个R1c取代；R1c是H，卤素，CF3，CN，NO2，C1-C8烷基，C2-C6烯基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，和C2-C5烷氧羰基；R2选自H或C1-C10烷基；R3和R4分别选自H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，芳基，其被0-2个R3a取代，R3a选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，CF3，NO2，和NR3bR3c；R3b和R3c各自分别选自H，C1-C10烷基，C2-C10烷氧羰基，C2-C10烷基羰基，C1-C10烷基磺酰基，杂芳基(C1-C4烷基)磺酰基，芳基(C1-C10烷基)磺酰基，芳基磺酰基，芳基，杂芳基羰基，杂芳基磺酰基，及杂芳基烷基羰基，其中所述芳基和杂芳基任选被0-3个R3d取代；R3d选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，CF3，和NO2；R5选自羟基，C1-C10烷氧基，C3-C11环烷氧基，C6-C10芳氧基，C7-C11芳基烷氧基，C3-C10烷基羰氧基烷氧基，C3-C10烷氧羰氧基烷氧基，C3-C10烷氧羰基烷氧基，C5-C10环烷基羰氧基烷氧基，C5-C10环烷氧基羰氧基烷氧基，C5-C10环烷氧基羰基烷氧基，C8-C11芳氧羰基烷氧基，C8-C12芳氧基羰氧基烷氧基，C8-C12芳基羰氧基烷氧基，C5-C10烷氧基烷基羰氧基烷氧基，5-(C5-C10烷基)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)-甲氧基，(5-芳基-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)-甲氧基，和(R5a)HN-(C1-C10烷氧基)-；R5a选自H，C1-C4烷基，芳基(C1-C10烷氧基)羰基，C2-C10烷氧羰基，和C3-C6烯基；R6选自H，CF3，CF2CF3，CF2CF2CF3，CF2CF2CF2CF3，C1-C8烷基，C1-C8全氟烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基，C7-C10芳基烷氧基，芳氧基，芳基，其被0-5个R6c取代；R6c选自H，卤素，CF3，CN，NO2，NR6dRR6e，C1-C8烷基，C2-C6烯基，C3-C11环烷基，C4-C11环烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)-，C1-C6烷氧基和C2-C5烷氧羰基；R6d和R6e分别选自H，C1-C10烷基，C2-C10烷氧羰基，C2-C10烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（Ⅰ）化合物或其可药用盐形式的方法＊＊＊ （Ⅰ）Ｒ↑［１］选自Ｈ或ＮＨＲ↑［１ａ］；Ｒ↑［１ａ］选自：－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ↑［１ｂ］，－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ↑［１ｂ］，－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１ｂ］）↓［２］， －Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［１ｂ］，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ↑［１ｂ］，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ↑［１ｂ］，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ↓［２］ＮＨＲ↑［１ｂ］，－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－Ｒ↑［１ｂ］，－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ ）－Ｏ－Ｒ↑［１ｂ］，－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１ｂ］，－ＮＨ－Ｃ（＝）－ＮＨ－Ｒ↑［１ｂ］，－ＳＯ↓［２］－Ｏ－Ｒ↑［１ｂ］，－ＳＯ↓［２］－Ｒ↑［１ｂ］，－ＳＯ↓［２］－Ｎ（Ｒ↑［１ｂ］）↓［２］，－ＳＯ↓［２］－ ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ↑［１ｂ］，－Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲ↑［１ｂ］）↓［２］，－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ↑［１ｂ］）↓［２］，－Ｐ（＝Ｓ）（Ｒ↑［１ｂ］）↓［２］，－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ↑［１ｂ］）↓［２］，和＊＊＊；Ｒ↑［１ｂ］选自： 被０－２个Ｒ↑［１ｃ］取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，被０－２个Ｒ↑［１ｃ］取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烯基，被０－２个Ｒ↑［１ｃ］取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］炔基，被０－２个Ｒ↑［１ｃ］取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基， 被０－４个Ｒ↑［１ｃ］取代的芳基，被０－４个Ｒ↑［１ｃ］取代的芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基），含有１－３个分别选自Ｏ，Ｓ和Ｎ杂原子的５－１０员杂环系，所述杂环被０－４个Ｒ↑［１ｃ］取代，及被含有１－３个分别选自Ｏ，Ｓ和Ｎ 杂原子的５－１０员杂环系取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，所述杂环被０－４个Ｒ↑［１ｃ］取代；Ｒ↑［１ｃ］是Ｈ，卤素，ＣＦ↓［３］，ＣＮ，ＮＯ↓［２］，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１１］环烷 基，Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１１］环烷基烷基，芳基，芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）－，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，和Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］烷氧羰基；Ｒ↑［２］选自Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］分别选自Ｈ，Ｃ ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基，芳基，其被０－...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P马，PN康法洛尼，HY李，
申请(专利权)人：杜邦药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]