粗壮黄酮、其中间体和类似物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了粗壮黄酮（ｒｏｂｕｓｔａｆｌａｖｏｎｅ）、其中间体和其类似物以及制备这些物质的方法。该方法涉及构造在６－位和３′－位包含能够通过使用过渡金属催化而交叉偶合的官能团的５，７，４′－三羟基黄酮。该方法还涉及研究开发５，７，４′－三羟基黄酮衍生物在６－位区域选择性的碘化，将相应的３′－碘化物与二硼试剂通过钯催化交换形成５，７，４′－三羟基黄酮３′－硼酸酯。最终，形成空间聚积的粗壮黄酮的６－３″′－二芳基键的Ｓｕｚｕｋｉ偶合提供了得到所需的双黄酮类体系的途径。可以使用粗壮黄酮的中间体和类似物制备其它双黄酮类的类似物如扁柏双黄酮、漆树黄酮和木蜡树黄酮（ｓｕｃｃｅｄａｎｅａｆｌａｖｏｎｅ）。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及粗壮黄酮(robustaflavone)、用于制备粗壮黄酮的中间体和粗壮黄酮的类似物以及包含上述物质的组合物。本专利技术还涉及粗壮黄酮、其中间体和其类似物的合成。
技术介绍
粗壮黄酮，一种天然存在的双黄酮类物质(biflavanoid)，是一种潜在的肝炎B病毒(HBV)复制的非核苷抑制体1。HBV是目前世界上最严重的健康问题之一，并且被世界健康组织(World Health Organization)列为导致死亡的第九大病因2。在世界范围内，大约有3亿人会慢性感染HBV，其中超过1百万的人在美国。疾病控制中心(Center for Disease Control)估计在美国每年感染急性HBV的人超过300000例，结果是因肝硬变死亡4000人，因肝细胞癌死亡1000人3。HBV感染的最高的发病率出现在远东和撒哈拉南部非洲，在那里大约20％的人口慢性感染4。感染能够通过使用几种极端有效的重组体疫苗来预防5。不考虑这些疫苗的可得到性，HBV感染仍旧是感染人群，特别是发展中国家人群的最主要的病毒性病原体。初期的体外测定显示，与目前在临床上试用的几种核苷类似物相比，粗壮黄酮具有抗肝炎B活性1，并且与这些试剂起协同作用22。粗壮黄酮第一次是在1973年从昆士兰贝壳杉(Agathis robusta)的叶提取物中分离出来，为它的六-O-甲基醚，后来7从野漆(Rhus succedanea)的种子仁中大量得到。虽然粗壮黄酮代表在抗肝炎B潜在药物的研究中用的重要的主导化合物，但是到目前为止还没有全合成粗壮黄酮的报道。近来，使用5，7，4′-三羟基黄酮8硼酸衍生物(a pigenin 8-boronic acid)和合适的3′-碘代-5，7，4′-三羟基黄酮类似物9进行Suzuki偶合8，得到了有关的双黄酮类的合成，3′，8″-双-4′，5，7-三羟基黄酮(I8，II3′-双5，7，4′-三羟基黄酮)的合成，其由两个通过位于各自的8-位和3′-位之间的二芳基键连接的5，7，4′-三羟基黄酮单元组成。但是，其中没有公开或暗示这种方式可以扩展来合成整个粗壮黄酮。专利技术简述 粗壮黄酮 本专利技术涉及制备粗壮黄酮的方法，其中粗壮黄酮是包含两个在它们的6-和3′-位之间通过二芳基键连接的5，7，4′-三羟基黄酮单元。本专利技术还涉及用作抗病毒药物和/或制备其它的双黄酮类的粗壮黄酮的中间体和类似物以及制备这些中间体和类似物的方法。本专利技术的方法包括在5，7，4′-三羟基黄酮7，4′-二甲基醚的6-位进行的铊辅助的区域选择性碘化，使得有效的得到6-碘代5，7，4′-三羟基黄酮三甲基醚(8)。见流程图2。这个步骤得到以前没有描述过的6-卤代黄酮的有效路线。本专利技术的另一步需要将3′-碘代5，7，4′-三羟基黄酮三甲基醚(5a)通过与双(频哪醇化物)二硼(bis(pinacolato)diboron)进行的钯催化的偶合(cross-coupling)，转化成相应的3′-频哪醇硼酸酯衍生物9b。见流程3。对应的3′-锡烷9a不能在Stille条件下与碘化物8偶合，并且使用标准方法(卤-锂交换/三烷基硼酸酯骤冷)将碘化物5a或者8转化成它们的相应硼酸的尝试也失败了。见流程3。硼酸酯9a和碘化物8进行Suzuki偶合的反应条件的确定得到了关键的6-3′双键，从而提供了所需的粗壮黄酮骨架，为它的六甲基醚(10)形式。见流程4。最后，在无水条件下使用BBr3进行去甲基化，提供了合成粗壮黄酮的路线，该产品与天然产品在各方面均一致。见流程4。本专利技术的方法还提供了进行进一步生物研究的粗壮黄酮的所需质量，并且还提供了合成中间体和结构类似物的有效方法。因此，本专利技术的一个目的是提供制备粗壮黄酮、其中间体和类似物的直接的方法。本专利技术的另一个目的是提供用于制备粗壮黄酮的类似物和其它在6-位或3′-位键连的双黄酮类化合物如扁柏双黄酮(hinokiflavane)、漆树黄酮(rhusflavone)和木蜡树黄酮(succedaneaflavone)的中间体。本专利技术的又一个目的是提供用作潜在的抗病毒例如抗肝炎B病毒药物的粗壮黄酮的类似物。通过下文的详细叙述，本专利技术的这些和其它目的将会更清楚。示意附图说明图1 示意图2 示意图3 示意图4 专利技术详述根据本专利技术，通过构筑两个其中的基团能够利用过渡金属催化的交联偶合方法偶合的5，7，4′-三羟基黄酮衍生物(一个在6-位取代，一个在3′-位取代)合成粗壮黄酮。3′-位取代的5，7，4′-三羟基黄酮衍生物是直接合成的(流程1)，涉及用3-取代的对茴香酰氯如3-碘代-对茴香酰氯(2a)酯化乙酰间苯三酚二甲基醚(1)。在吡啶中、在粉末KOH的存在下、100℃时加热使所得的酯(3a)重排成β-二酮4a。该二酮在酸性条件下环化，得到3′-碘代5，7，4′-三羟基黄酮三甲基醚(5a)10，23。制备5，7，4′-三羟基黄酮三甲基醚(5b)也采用这条路线，起始原料为物质(1)和对茴香酰氯。制备在6-位上取代的5，7，4′-三羟基黄酮衍生物具有更大的难度，因为5，7，4′-三羟基黄酮醚的直接的亲电取代，其优选出现在8-位上。对化学文献进行的扩展的研究只得到了两个6-卤化5，7，4′-三羟基黄酮衍生物的实例；第一个描述于1939年，报导为6-溴代5，7，4′-三羟基黄酮三甲基醚，作用5，7，4′-三羟基黄酮全合成中的中间体11。但是，后来确定在该初始报道中指出的环溴化的位置不正确，确切的中间体是8-溴代5，7，4′-三羟基黄酮三甲基醚12。第二条路线描述了5，7，4′-三羟基黄酮7，4′-二甲基醚和碘在碘酸溶液进行碘化反应，提供了比例为1∶4的6-碘代和8-碘代的衍生物的混合物13。据报道，所需的6-碘代的衍生物通过分段重结晶纯化，收率非常低。制备收率非常高同时基本上专用的区域选择性的所需的6-碘化分子的方法是利用铊(I)盐在酚碘化反应中的邻-取向能力(ortho-directingcapabilities)14(流程2)。5，7，4′-三羟基黄酮三甲基醚(5b)在5-位可与用量通常为约0.9-0.3当量三溴化硼，优选约1.1当量三溴化硼，进行选择性脱甲基化反应，以提供5，7，4′-三羟基黄酮7，4′-二甲基醚(6)。该反应通常是在合适的溶剂的存在下，反应温度为约-40℃至约50℃，优选约25℃下，反应约0.5至约24小时，优选5小时，直到形成厚的沉淀物为止，其中合适的溶剂如二氯甲烷、氯仿、苯和甲苯，优选二氯甲烷。然后收集沉淀，在合适的溶剂如乙醇、甲醇、乙酸乙酯/己烷，优选乙醇中进行重结晶。根据需要，可以使用其它的硼化合物如三氯化硼代替三溴化硼29。然后，使用约0.8至约1.5当量，优选约1.0当量的元素碘，在约0.8至约1.5当量，优选约1.2当量的铊(I)盐如乙酸铊(I)、氯化铊(I)和溴化铊(I)，优选乙酸铊(I)的存在下，在合适的溶剂(例如CH2Cl2)中进行物质(6)的碘化，得到高收率的6-碘代5，7，4′-三羟基黄酮7，4′-二甲基醚(7)，其中只包含痕量(1H核磁共振测定少于1％)的8-碘化分子。使用约1.0当量至约10.0当量，优选约2.5当量的硫酸二甲酯进行物质(7)的甲基化，得到所需的6-碘代5，7，4′-三羟基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备粗壮黄酮的方法，包括下列步骤：（ａ）将６－碘代－５，７，４′－三甲氧基黄酮８和５，７，４′－三甲氧基－３′－（三甲基甲锡烷基）黄酮９ａ在钯化合物和碱的存在下反应，制备粗壮黄酮六甲基醚１０；和（ｂ）使粗壮黄酮六甲基醚１０脱甲基 化以制备粗壮黄酮。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴维E泽姆鲍尔，张和平，迈克尔T弗莱文，林秀梅，
申请(专利权)人：先进生命科学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]