THIP的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种制备加波沙朵（ＴＨＩＰ）的新方法，ＴＨＩＰ可有效用于治疗睡眠障碍。具体地说，是一种制备ＴＨＩＰ的方法，包括将式（８ｂ）的化合物或其盐与酸反应，以得到作为酸加成盐的ＴＨＩＰ，所述酸通常是无机酸。本发明专利技术也涉及一些中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备化合物4，5，6，7-四氢异唑并吡啶-3-醇(THIP)的新方法，其具有INN名称加波沙朵，并涉及该方法中使用的新中间体，例如异唑并吡啶-3-醇(HIP)。
技术介绍
主要抑制性神经传递质的受体γ氨基丁酸(GABA)被分成两种主要类别GABAA受体，其是配体门控离子通道超家族的成员；和GABAB受体，其是G蛋白偶联受体。在大量临床病症中，已经假定抑制性GABA系统的活动减退，是所讨论的病状的基本原理。这些病症包括癫痫、焦虑、紧张、睡眠障碍和疼痛。然而，尽管GABAA受体复合物的阳性调节剂例如苯并二氮杂在许多情况下是非常有效的，但人们普遍认同非选择性的苯并二氮杂产生许多副作用，所以需要可以替代目前使用的药物的化合物(Costa和Guidotto Trends Pharmacol.Sci.1996，17，192-200)。本专利技术提供了非甾族和非苯并二氮杂化合物，其作为激动剂直接与GABAA受体处的识别位点相互作用，在与降低的神经甾体(neurostoroidal)活性有关的疾病状态中具有有益的效果。这些疾病包括经前综合征、产后抑郁症和绝经后有关的烦躁不安病症，用GABAA激动剂治疗比用短期治疗之后可产生耐受性的苯并二氮杂和神经甾族化合物治疗，效果更加显著。有效的GABA激动剂4，5，6，7-四氢异唑并吡啶-3-醇(THIP)公开在EP 000 338 B1中，其中也描述了该化合物的制造方法。THIP可有效用于治疗睡眠障碍，其公开在EP 840601 B1中。定义本文中使用的术语“一”是指是指“一或多种”或“至少一种”，除了原文清楚指明其是指一种之外。本文中使用的术语“C1-4烷基”、“C1-6烷基”或“C1-12烷基”是指支链或直链烷基，具有分别一至四个、一至六个或一至十二个碳原子，包括但不局限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。本文中使用的术语“C1-6烷氧基”或“C1-12烷氧基”是指这样的基团其中的C1-6-烷基或C1-12-烷基是如以上所定义，并且借助于氧来连接，包括但不局限于甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、1-丁氧基。本文中使用的术语“C2-6链烯基”或“C2-12链烯基”分别是指这样的基团具有二至六个碳原子、或二至十二个碳原子，分别包含一个双键，包括但不局限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。本文中使用的术语“C1-6亚烷基”是指支链或直链的亚烷基，具有一至六个碳原子，包含但不局限于亚甲基和亚乙基。本文中使用的术语“C3-8环烷基”是指具有3至8个碳原子的单环或双环碳环，包括但不局限于环丙基、环戊基和环己基。本文中使用的术语“C3-8环烯基”是指具有3至8个碳原子并包括一个双键的单环或双环碳环。术语“氯甲酸C1-12烷基酯”是指这样的基团其中C1-12-烷基例如C1-6-烷基如以上所定义，并且是氯甲酸酯的酯部分，包括但不局限于氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯。本文中所使用的术语“酰基”是指甲酰基、C1-6-链烷(烯/炔)基羰基、芳基羰基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基羰基、C3-8-环烷(烯)基羰基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基-羰基。表达式C1-6-烷(烯/炔)基是指C1-6-烷基、C2-6-链烯基或C2-6-炔基。表达式C3-8-环烷(烯)基是指C3-8-环烷基-或环烯基。本文中使用的术语“芳基”是指碳环芳香体系比如苯基和萘基。本文中使用的术语“杂芳基”是指含有1至5个碳原子和一个或多个选自O、S或N杂原子的5至6元芳香体系，例如5-元单环例如噻唑类、二唑类、二噻唑类、二唑类、噻二唑类、三唑类、异唑类、唑类、异噻唑类、噻唑类、咪唑类、吡唑类、吡咯类、呋喃类或噻吩类，例如3H-1，2，3-噻唑、1，3，2-噻唑、1，3，2-二唑、3H-1，2，3-二噻唑、1，3，2-二噻唑、1，2，3-二唑、1，2，3-噻二唑、1H-1，2，3-三唑、异唑、唑、异噻唑、噻唑、1H-咪唑、1H-吡唑、1H-吡咯、呋喃或噻吩，或6-元单环例如噻嗪类、二嗪类、二噻嗪类、二嗪类、噻二嗪类、三嗪类、嗪类、噻嗪类、吡嗪类、哒嗪类、嘧啶类、氧硫杂环己二烯类、二氧芑类、二硫杂环己二烯类、吡啶类、吡喃类或硫杂环己二烯类，例如1，2，3-噻嗪、1，2，4-噻嗪、1，2，5-噻嗪、1，4，2-噻嗪、1，4，3-噻嗪、1，2，3-二嗪、1，2，4-二嗪、4H-1，3，2-二嗪、1，4，2-二嗪、2H-1，5，2-二嗪、1，2，3-二噻嗪、1，2，4-二噻嗪、4H-1，3，2-二噻嗪、1，4，2-二噻嗪、2H-1，5，2-二噻嗪、2H-1，2，3-二嗪、2H-1，2，4-二嗪、2H-1，2，5-二嗪、2H-1，2，6-二嗪、2H-1，3，4-二嗪、2H-1，2，3-噻二嗪、2H-1，2，4-噻二嗪、2H-1，2，5-噻二嗪、2H-1，2，6-噻二嗪、2H-1，3，4-噻二嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、2H-1，2-嗪、2H-1，3-嗪、2H-1，4-嗪、2H-1，2-噻嗪、2H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、吡嗪、哒嗪、嘧啶、4H-1，3-氧硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己二烯、4H-1，3-二氧芑、1，4-二氧芑、4H-1，3-二硫杂环己二烯、1，4-二硫杂环己二烯、吡啶、2H-吡喃或2H-硫杂环己二烯。本文中使用的术语“酸化”是指将酸加入到反应混合物中，控制pH值低于pH值6.5。本文中使用的术语“离去基团”对于熟练的化学工作者是众所周知的表述，例子是卤素例如Br、Cl、I或甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。本文中使用的术语“盐”是指具体化合物可以形成的任何盐，并且通常包括酸加成盐，然而化合物也可以与碱形成其它的盐，例如金属盐例如钠盐，和铵盐，例如胺如三乙胺的盐。本文中使用的术语“酸加成盐”是指化合物与酸在溶剂中反应时，具体化合物可以形成的任何酸加成盐，正如本领域技术人员已知的那样。合适的例子是盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等。其它合适的例子是有机盐例如乙酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐等等。本文中使用的术语“弱还原剂”对于熟练的化学工作者是熟知的表述，参考文献见Brown，H.C；Krishnamurthy；Tetrahedron，35，1979，567-607页。合适的例子是硼氢化物。本文中使用的术语“亲核试剂”对于熟练的化学工作者是熟知的表述，参考文献见“Advanced Organic Chemistry”(第3版)，JerryMarch，Wiley-Interscience。本文中使用的术语“软亲核试剂”也在“Advanced Organic Chemistry”(第3版)，Jerry March，Wiley-Interscience中作出了描述。合适的例子是Cl-、Br-、I-或NC-S-。本文中使用的术语“脱水剂”对于熟练的化学工作者是众熟知的表述，包括试剂例如亚硫酰二氯、氯甲酸酯例如氯甲酸异丁酯或碳化二亚胺例如DCI/DCC。专利技术说明本专利技术涉及制备化合物4，5，6，7-四氢异唑并吡啶-3-醇(THIP)的新方法。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备ＴＨＩＰ的方法，包括下列步骤：ａ）使式（２）的化合物＊＊＊（２）与式（３）的烷基化剂反应，＊＊＊（３）其中Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１－１２］烷基、Ｃ↓［２－１２］链烯 基、Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［３－８］环烯基、酰基、芳基或杂芳基，任选被Ｃ↓［１－１２］烷基、Ｃ↓［１－１２］烷氧基或芳基取代，和Ｌ是离去基团，以得到式（４）的季铵盐，＊＊＊（４）其中Ｌ、Ｒ↑［２］和Ｒ ↑［３］如以上所定义，ｂ）使式（４）的季铵盐与弱还原剂反应，以得到式（５）的化合物＊＊＊（５）其中Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］如以上所定义，ｃ）使式（５）的化合物与式（６ａ）的试剂反应＊＊＊（６ａ） 其中Ｒ’是Ｃ↓［１－１２］烷基、Ｃ↓［２－１２］链烯基、Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［３－８］环烯基、酰基或芳基，任选被一个或多个Ｃ↓［１－１２］烷基、Ｃ↓［１－１２］烷氧基或芳基取代，Ｘ是离去基团，Ｙ是Ｏ或Ｓ，　 　Ｚ是Ｏ、Ｓ或Ｃ↓［１－６］烷基，而后任选与亲核试剂反应，以得到式（７ａ）的化合物和（７ｂ）的化合物的混合物＊＊＊其中Ｙ、Ｚ和Ｒ′如以上所定义，ｄ）使式（７ａ）和（７ｂ）的混合物与亲核试剂反应，接着酸 化，以得到式（８ａ）的化合物＊＊＊（８ａ）其中Ｙ、Ｚ和Ｒ′如以上所定义，ｅ）使式（８ａ）的化合物与酸反应，以得到作为酸加成盐的ＴＨＩＰ。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：H彼得森，M贝赫索默，R丹塞尔，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]