本发明专利技术公开了一种４－乙酰氧基－２－氮杂环丁酮的合成工艺。以环氧丁酸为原料，与１，４－二［（氧代丙基）氨基］苯生成（２Ｒ，３Ｒ）－１，４－二［（Ｎ－氧代丙基－Ｎ－２，３－环氧丁基）氨基］苯，在碳酸钾作用下闭环得到带有３个手性中心的（３Ｒ，４Ｒ）－１，４－二｛［－３－［（１’－Ｒ－羟基）乙基］－４－乙酰基－２－氮杂环丁酮－１－基｝苯，加入过氧苯甲酸反应制得（３Ｒ，４Ｒ）－１，４－二｛［－３－［（１’－Ｒ－羟基）乙基］－４－乙酰氧基－２－氮杂环丁酮－１－基｝苯，叔丁基二甲基氯硅烷保护得化合物（３Ｒ，４Ｒ）－１，４－二｛［－３－［（１’－Ｒ－叔丁基二甲基硅氧）乙基］－４－乙酰氧基－２－氮杂环丁酮－１－基｝苯，最后经臭氧氧化、脱保护基得化合物（３Ｒ，４Ｒ）－４－乙酰氧基－３－［（１’－Ｒ－叔丁基二甲基硅氧）乙基］－２－氮杂环丁酮。该方法原料简单，反应条件温和，环境友好，可以用于工业化大生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化合物的合成工艺，尤其涉及一种4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的 合成工艺。
技术介绍
4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮合成的早期研究借鉴青霉素和头孢菌素的合成工 艺，Martd A.(Can丄Chem.， 1987， 65, 2179-2181)以6-氨基青霉垸酸(6-APA)为原 料，保留(3-内酰胺环，再进行结构改造引入适当的基团得到。该路线繁琐，总 收率较低。不能革除柱色谱等难以工业化的操作，且须使用硫酸汞等污染严重 的试剂。1996年，SekiM等(Tetrahedron Lett, 19%， 37(31》5565-5568)报道了由L-薄荷酮为原料的路线，这个反应的反应条件不苛刻，每一步的收率比较高，但 是反应步骤较长。1998年，CainelliG等(TetrahedronLett， 1998， 39(42): 7779-7782)提出了一 条由(R)-甲基-3-羟基丁酸盐和六氢化三嗪合成4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的路线，但是产品的纯度不高。LeeMJ等(WO， 9807690. Al 1998-02-26,)报道了一条以L-苏氨酸为原 料。经取代，缩合，环化，取代等反应得到4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的合成路 线，这条路线用到Pb304，对环境污染比较大。1999年OhtakeH等(J.O.C.1999， 64(11)790-3791)提出了一种由硝酸试剂 合成4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的路线，这条路线原料难得。吴松(CN1696113A2004-05-14)以化合物(3凡4i ) -3--4-乙酰基-l-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮为原料，经过TBDMS保护羟基、加入间氯 过氧苯甲酸氧化和硝酸铈铵饱和水溶液脱除N上的保护基三步反应合成 (3凡4/ )-4-乙酰氧基-3--2-氮杂环丁酮。LaurentM等(J.O.C.， 2004,69(9): 3194-3197)在2004年报道了一条新的合成 路线，手性环氧丁酸盐被光气原位激活，然后与由a-溴酮化合反应，经过两步反 应后与间氯过氧苯甲酸(mCPBA)发生Baeyer-Vmiger氧化重排反应得到p-内酰胺 化合物。这条反应路线与合成路线一相比，原料易得，但是要用到光气，光气 是高毒性气体，对环境有危害，也不利于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的不足，提供一种4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮 的合成工艺。4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的合成工艺包括如下步骤1) 以三乙胺为溶剂，加入对苯二胺，在回流状态下滴加氯丙酮，对苯二胺 与氯丙酮的摩尔比为1: 2 5，回流反应2 4小时，蒸出三乙胺，冷却到50 60°C，加入水，过滤，滤饼干燥，得到1,4-二苯；2) 以氯仿为溶剂，加入环氧丁酸，冷却到-10 -20'C，加入氮甲基吗啉和 氯乙酸甲酯，反应1 2小时，加入1，4-二苯，1，4-二苯与环氧丁酸的摩尔比为1: 1 2，升温到40 5(TC，反应1 2小时，加 入1NHC1，分液得到有机层，有机层分别用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干，加入正己烷，搅拌，过滤，滤饼减压烘 干，得到(2凡3i ) -1,4-二苯；3) 将(2及,3i ) -1，4-二苯溶于^^，-二甲 基甲酰胺中，加入K2C03， 90 100。C反应5 10小时，过滤，滤液用无水硫酸 钠干燥，减压蒸干，乙醚中重结晶，得到(3凡470-1，4-二{-4-乙酰基-2-氮杂环丁酮-1-基}苯；4) 将(3i ，4i )-l，4-二U-3--4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮-1-基} 苯；5) 以N,N，-二甲基甲酰胺为溶剂，加入咪唑以及摩尔比为1: 1 5的 (3凡4及)-1,4-二{-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮-1-基}苯和叔丁 基二甲基氯硅烷，反应5 10小时，加入乙酸乙酯，分别用1NHC1，水，饱和 氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到(3民411)-1，4-二{[-3-[(1'-11-叔丁基二甲基硅氧)乙蜀-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮-1-基}苯；6) 将(3R，4R)-l,4-二U-3--4-乙酰氧基-2-氮杂 环丁酮-l-基)苯溶于乙酸乙酯中，在-10 0。C时通入臭氧反应5 10小时，加入 质量百分比为5 10%的硫代硫酸钠，20 4(TC搅拌1 2小时，蒸去乙酸乙酯， 加入甲醇，滴加质量百分比为5 10%的硫脲，于20 4(TC反应3 5小时，蒸 去甲醇，加入乙酸乙酯，过滤，滤液蒸干得到白色固体(3及,4及)-4-乙酰氧基-3--2-氮杂环丁酮。所述的对苯二胺与氯丙酮的摩尔比优选为1:2 3。 (3凡4及)-1,4-二{-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮-1-基}苯与叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比 优选为1: 1 3。本专利技术原料简单，反应条件温和，环境友好，可以用于工业化大生产。 具体实施例方式本专利技术反应方程式如下:<formula>formula see original document page 6</formula>以环氧丁酸为原料，与1，4-二苯生成(2及，3及)-1,4-;(N-氧代丙基-N-2，3-环氧丁基)氨基]苯。在碳酸钾作用下闭环得到带有3个手性中心 的(3及，4/ )-1，4-二{-4-乙酰基-2-氮杂环丁酮-1-基}苯，加入过 氧苯甲酸反应制得(3及，4R)-l,4-二(-4-乙酰氧 基-2-氮杂环丁酮-1-基}苯，叔丁基二甲基氯硅烷保护得化合物(3R,4R)-l,4-二 (-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮-l-基)苯，最后经 臭氧氧化、脱保护基得化合物(3i ，4i0-4-乙酰氧基-3--2-氮杂环丁酮。该方法原料简单，反应条件不苛刻，成本低，可以用于工业化大生产。 实施例11) 在500ml的三口烧瓶中加入21.6g对苯二胺，200 ml三乙胺，在回流 状态下滴加36.8g氯丙酮，回流反应2小时，蒸出三乙胺，反应物冷却到5(TC， 加入80ml水，过滤，滤饼干燥，得到40.0g 1，4-二苯，收率 90.9%，可直接用于下一步反应。2) 在1000ml三口烧瓶中加入350ml氯仿，10.2g环氧丁酸，冷却到-10。C， 加入10.0g氮甲基吗啉和10.8 g氯乙酸甲酯,反应1小时，加入1,4-二苯11.0g，升温到4(TC反应1小时，加入200 ml 1N HC1，分液，氯仿 层分别用100 ml饱和碳酸氢钠和100ml饱和食盐水洗涤，10g无水硫酸镁干燥， 过滤，滤液减压蒸干，加入300 ml正己垸，搅拌得到沉淀，过滤，滤饼减压烘 干后得到17.7g (2i ,3ZO -1，4-二苯，收率 91.1%，不经纯化，直接用于下一步反应。3) 在250ml三口烧瓶中加入lOOmlN,N，-二甲基甲酰胺，将17.7g (2及，3/ ) -1,4-二苯溶于N，N，-二甲基甲酰胺中，加入 24.8gK2C03， 90'C反应5小时，反应结束后过滤除去固体，滤液用无水硫酸钠 干燥，减压蒸干，得粗品17.7g，乙醚中重结晶得至1」(3及,4 0-1，4-二{[-3-[(1，-/ -羟 基)乙萄-4-乙酰基-2-氮杂环丁酮-1-基}苯16.8g。4) 在本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种４－乙酰氧基－２－氮杂环丁酮的合成工艺，其特征在于包括如下步骤： １）以三乙胺为溶剂，加入对苯二胺，在回流状态下滴加氯丙酮，对苯二胺与氯丙酮的摩尔比为１∶２～５，回流反应２～４小时，蒸出三乙胺，冷却到５０～６０℃，加入水，过滤，干 燥，得到１，４－二［（氧代丙基）氨基］苯； ２）以氯仿为溶剂，加入环氧丁酸，冷却到－１０～－２０℃，加入氮甲基吗啉和氯乙酸甲酯，反应１～２小时，加入１，４－二［（氧代丙基）氨基］苯，１，４－二［（氧代丙基）氨基］苯与环氧丁酸的摩尔比为 １∶１～２，升温到４０～５０℃，反应１～２小时，加入１Ｎ ＨＣｌ，分液得到有机层，有机层分别用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干，加入正己烷，搅拌，过滤，滤饼减压烘干，得到（２Ｒ，３Ｒ）－１，４－二［（Ｎ－氧代 丙基－Ｎ－２，３－环氧丁基）氨基］苯； ３）将（２Ｒ，３Ｒ）－１，４－二［（Ｎ－氧代丙基－Ｎ－２，３－环氧丁基）氨基］苯溶于Ｎ，Ｎ’－二甲基甲酰胺中，加入Ｋ↓［２］ＣＯ↓［３］，９０～１００℃反应５～１０小时，过滤，滤液用无水硫酸钠干 燥，减压蒸干，乙醚中重结晶，得到（３Ｒ，４Ｒ）－１，４－二｛［－３－［（１’－Ｒ－羟基）乙基］－４－乙酰基－２－氮杂环丁酮－１－基｝苯； ４）将（３Ｒ，４Ｒ）－１，４－二｛［－３－［（１’－Ｒ－羟基）乙基］－４－乙酰基－２－氮杂环丁酮 －１－基｝苯溶于二氯甲烷中，６～１０小时内避光分５～７次加入间氯过氧苯酸，搅拌５～７小时，冰浴下加入质量百分比为５～１０％的ＮａＨＳＯ↓［３］溶液，用二氯甲烷萃取，分液得到有机层，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，得到（３Ｒ，４Ｒ）－１，４－二｛［－３－［（１’－Ｒ－羟基）乙基］－４－乙酰氧基－２－氮杂环丁酮－１－基｝苯； ５）以Ｎ，Ｎ’－二甲基甲酰胺为溶剂，加入咪唑以及摩尔比为１∶１～５的（３Ｒ，４Ｒ）－１，４－二｛［－３－［（１’－Ｒ－ 羟基）乙基］－４－乙酰氧基－２－氮杂环丁酮－１－基｝苯和叔丁基二甲基氯硅烷，反应５～１０小时，加入乙酸乙酯，分别用１Ｎ ＨＣｌ，水，饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到（３Ｒ，４Ｒ）－１，４－二｛［－３－［（１’－Ｒ－叔丁基 二甲基硅氧）乙基］－４－乙酰氧基－２－氮杂环丁酮－１－基｝苯； ６）将（３Ｒ，４Ｒ）－１，４－二｛［－３－［（１’－Ｒ－叔丁基...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋成君，颜剑波，林义，
申请(专利权)人：浙江新东港药业股份有限公司，浙江科技学院，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]
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