卤代吡咯取代的吲哚满酮及其中间体以及制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一类如式Ⅰ所示的卤代吡咯取代的２－吲哚满酮；其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］独自的为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷硫基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷氧基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１２］环烷基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１２］杂环基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］芳基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］芳氧基、羟基、三卤代甲基或卤素；Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］独自的为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基或卤素；Ｒ↓［７］为ＮＲ↓［８］（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｒ↓［９］或ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］；Ｒ↓［８］为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基；Ｒ↓［９］为氢、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１２］、Ｃ（ＯＨ）Ｒ↓［１２］、Ｃ（ＣＨ↓［２］ＯＨ）Ｒ↓［１２］、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１２］杂环基或Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］芳基；Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１１］、Ｒ↓［１２］独自的为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷硫基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷氧基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１２］环烷基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１２］杂环基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］芳基或Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］芳氧基。本发明专利技术还公开了该类化合物及其如式Ⅱ所示的中间体的制备方法，以及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类新化合物及其中间体，以及制备方法和应用，具体的涉及 卤代吡咯取代的吲哚满酮及其中间体以及制备方法和应用。
技术介绍
抗肿瘤药物研究是当前重大课题。传统的细胞毒类药物主要作用于DNA、 RNA、微管蛋白等，使得该类药物选择性差，毒性大。近年来，肿瘤的基础理论 研究取得了一系列重大进展，例如肿瘤细胞内的信号传导、细胞周期的调控、 细胞凋亡的诱导、肿瘤血管的生成以及细胞和细胞外基质的作用等得以阐明。 由此， 一些以肿瘤细胞的增殖分化相关的细胞信号传导通路的分子(特别是关 键酶)为特定靶点的抗肿瘤新药得以研发。近年来，美国FDA先后批准了Gleevec、 Iressa、 Tarceva等酪氨酸激酶抑制剂上市，取得了显著成果。随着临床研究的深入，发现类该类药物的一些不 足之处。因此，近年来又出现了多靶点特异性药物，希望通过抑制二种或二种 以上的信号传导通路，更有效地抑制肿瘤生长。近年来，美国FDA已批准 sorafenib、 Vandetanib和sunitinib等上市，在临床上取得很好的效果。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一类新的具有多靶点特异性的抗肿瘤药物活性物，及其中间体和制备方法，以及其在医药邻域中的应用。 本专利技术的化合物卤代吡咯取代的2-吲哚满酮如式I所示其中，Ri、 R2、 R3、 R4独自的为氢、C广Cu烷基、C广d2烷氧基、C广d2烷硫基、CrC4卤代烷基、d-C4卤代烷氧基、(35-(:12环烷基、(35《12杂环基、C6-C12芳基、Q-d2芳氧基、羟基、三卤代甲基或卤素；R5、 R6独自的为氢、Crd2烷基或卤素，其中至少有一个为卤素；R 为NR8(CH2)mR9或NRK)Rn， m=l 10;Rs为:氢或CrCu烷基；R9为氢、卤素、C广d2垸基、NR1()R 、 C(0)R12、 C(OH)R12、 C(CH2OH)R12、CVd2杂环基或CVd2芳基；R10、 R 、 1112独自的为氢、C广C!2垸基、Q-d2烷氧基、C广C2烷硫基、C广Q 卤代烷基、CrC4卤代烷氧基、C5-d2环垸基、CVd2杂环基、CVd2芳基或C6-C12芳氧基。除非另有说明，在本专利技术说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述 含义术语"烷基"表示具有指定碳原子数目的支链和直链的饱和脂族烃基。例如，d-Cu)，如在"(VCu)烷基"中定义为包括在直链或者支链结构中具有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或者10个碳原子的基团。例如，"C广Cu)烷基"具体包括 甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、 辛基、壬基和癸基等等。术语"环烷基"是指饱和或者部分不饱和单环、多环或者桥接碳环取代基。 具有3-20个碳原子的环可以表示为C3-2。环烷基；具有5-15个碳原子的环可以 表示为Cn5环烷基；具有3-8个碳原子的环可以表示为C3-8环烷基，等等。该术语包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1H-茚 基、2,3-二氢化茚基、1,2，3,4-四氢-萘基、5，6,7，8-四氢-萘基、8，9-二氢-7H-苯并环 庚烯-6-基、6，7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5，6,7,8,9，10-六氢-苯并环辛烯基、芴 基、二环庚基、二环庚烯基、二环辛基、二环庚基、二 环辛基、二环辛烯基、二环辛烯基、金刚垸基、八氢-4，7-亚甲 基-lH-茚基和八氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯基等等。环烷基可以经任何碳原子连 接在中心分子上，并且可对其进行进一步取代。术语"烷氧基"表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环 状烷基。由此，"烷氧基"包含以上垸基和环烷基的定义。术语"垸硫基"表示通过硫桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环 状垸基。由此，"烷硫基"包含以上烷基和环院基的定义。术语"卤素"表示氟、氯、溴、碘、砹。术语"卤代烷基"表示卤素任意位置取代的烷基。由此，"卤代烷基"包含 以上卤素和烷基的定义。术语"卤代烷氧基"表示卤素任意位置取代的烷氧基。由此，"卣代烷氧基" 包含以上卤素和烷氧基的定义。术语"芳基"表示任何稳定的在各环中可高达7个原子的单环或者双环碳环，其中至少一个环是芳香环。上述芳基单元的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基。在芳基取代基是二环取代 基，且其中一个环是非芳香环的情况中，与中心分子的连接通过芳环进行。术语"芳氧基"表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的芳基。由此，"芳 氧基"包含以上芳基的定义。术语"杂环基"表示含有选自O、 N和S的杂原子的芳香或者非芳香杂环， 并且包括二环基团。因此，"杂环基"包括上述杂芳基以及其二氢或者四氢类似 物。"杂环基"的其它实例包括但不限于以下苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并 呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉 基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、 异氮杂茚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘嘧啶基、噁二唑基、噁唑基、 噁唑啉、异噁唑啉、氧环丁基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并批 啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四 氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮 杂环丁烷基、1,4-二噁烷基、六氢氮杂草基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉 基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢 苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异 噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、 二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、 四氢呋喃基和四氢噻吩基及其N-氧化物。杂环基可以经碳原子或者杂原子与中 心分子进行连接。术语"羟基"表示-OH。术语"三卤代甲基"表示三个卤素原子取代的甲基。由此，"三卤代甲基" 包含以上卤素的定义。本专利技术还涉及所述的如式I所示的卤代吡咯取代的2-吲哚满酮的制备方法，其包括如下步骤(1)将如式II所示的化合物与HR7、 1-乙基-3- (3-二甲基氨基丙基)碳化 二亚胺(EDC)、 1-羟基-苯并-三氮唑(H0Bt)和碱进行反应即可；其中，&如前 所述。其中，Rs和R6如前所述。其中，所述的反应的体系的pH较佳的控制为9 14。所述的反应的温度较佳 的为0 40。C。所述的反应的时间较佳的为10~30小时。所述的碱较佳的为二乙 胺、三乙胺、吡啶、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种。所述的HR7、 EDC、 HOBt或碱的用量较佳的为如式II所示的化合物摩尔量的0.8 1.2倍。当反应物均 为固体时，可加入非质子性溶剂用以溶解反应物，用量可为约每lg反应物约5ml。(2)将步骤(i)所制得的混合液中，加入如式m所示的化合物和碱进行反应即可制得如式I所示的卤代吡咯取代的2-吲哚满酮。<formula>formula see original document page 11</formula本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类如式Ⅰ所示的卤代吡咯取代的２－吲哚满酮；　＊＊＊　式Ⅰ　其中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］独自的为：氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷硫基、Ｃ↓［ １］－Ｃ↓［４］卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷氧基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１２］环烷基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１２］杂环基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］芳基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］芳氧基、羟基、三卤代甲基或卤素；　Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］ 独自的为：氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基或卤素，其中至少有一个为卤素；　Ｒ↓［７］为：ＮＲ↓［８］（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｒ↓［９］或ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］，ｍ＝１～１０；　Ｒ↓［８］为：氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基； 　Ｒ↓［９］为：氢、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１２］、Ｃ（ＯＨ）Ｒ↓［１２］、Ｃ（ＣＨ↓［２］ＯＨ）Ｒ↓［１２］、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１２］杂环基或Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］芳基；　 　Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１１］、Ｒ↓［１２］独自的为：氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷硫基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷氧基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１２］环烷基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１２］杂环基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］芳基或Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］芳氧基。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李飞，孙海燕，刘英，吴学军，刘珉宇，孙玮鸿，袁文越，许靖悦，刘全海，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]