N-{2-叔丁基-1-[（4，4-二氟环己基）甲基]-1H苯并咪唑-5-基}乙基磺酰胺盐晶型制造技术

本发明专利技术涉及Ｎ－｛２－叔丁基－１－［（４，４－二氟环己基）甲基］－１Ｈ－苯并咪唑－５－基｝乙基磺酰胺的盐，其所述盐为所述化合物的乙磺酸盐、硫酸盐、乙二磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及^-{2-叔丁基-1--1//-苯并咪唑-5-基} 乙基磺酰胺的新盐，该化合物具有以下化学式<formula>formula see original document page 5</formula>这种化合物用作CB1受体配体，并可用于治疗疼痛和/或其它相关症状或 疾病。本专利技术还涉及含有所述盐的药物组合物，以及涉及用于制备所述盐的 方法。本专利技术还涉及使用所述盐治疗牵涉CB1受体的医学病症的方法，所述 病症为例如疼痛、焦虑症、癌症、多发性硬化、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、 阿尔茨海默氏病、胃肠道疾病和心血管疾病，并且涉及所述盐在制备药物中 的应用。在药物组合物的配制中，对于药物来说重要的是其采用可以被方便处理 和加工的形式。不管是从得到商业上可行的制造工艺的角度来看，还是从随 后制备含有活性化合物的药物制剂的角度来看，这一点都非常重要。此外，在药物组合物的制备中，重要的是在给药到患者后能提供可靠、 能重现性的和恒定的药物血浆浓度分布。活性成分的化学稳定性、固态稳定性和储存期限(shelf life)也是非常 重要的因素。药物以及含有该药物的组合物优选能够被有效储存相当长的一 段时间，而在活性组分的物理-化学特性方面(例如其化学组成、密度、吸
技术介绍
湿性和溶解度)没有表现出显著的变化。此外，同样重要的是能够提供尽可能化学纯形式的药物。 本领域技术人员将能够理解的是，通常如果药物能够以稳定形式容易地得到，例如以稳定的晶体形式得到，则可具有如下优点容易处理、易于制备合适的药物制剂和得到更可靠的溶解度分布。WO 2005/030732公开了一个通式化合物，其涵盖的范围包括丛{2-叔丁 基-1__1//_苯并咪唑_5-基}乙基磺酰胺。在WO 2006/033631的实施例14中公开了iV-(2-叔丁基-l--1//-苯并咪唑-5-基}乙基磺酰胺的合成方法。
技术实现思路
本专利技术涉及A42-叔丁基-1--1//-苯并咪唑-5-基} 乙基磺酰胺的特定盐。更具体地，本专利技术涉及化合物^{2-叔丁基-1--1//-笨并咪唑-5-基}乙基磺酰胺的盐，该盐为所述化合物的乙磺酸盐、硫酸盐、 乙二磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、 酒石酸盐、柠檬酸盐、曱磺酸盐或对曱苯磺酸盐。在本专利技术一个实施方案中，所述盐为从{2-叔丁基-1--1//-苯并咪唑-5-基}乙基磺酰胺的乙磺酸盐、硫酸盐或乙二磺酸盐。本专利技术的一个实施方案涉及特征峰在d-值14.0、 7.0、 4.99和4.62A处的X 射线粉末衍射图谱和/或具有基本上在表l中定义的X射线粉末衍射图谱和/或 具有基本上如图l所定义的X射线粉末衍射图谱的iV-(2-叔丁基-l--1//-苯并咪唑-5-基}乙基磺酰胺的乙磺酸盐。本专利技术的另一实施方案涉及特征峰在d-值11.7、 11.3、 5.8、 5.6、 5.6和5.4A 处的X射线粉末衍射图谱和/或具有基本上在表2中定义的和/或具有基本上如 图2所定义的X射线粉末衍射图谱的iV"2-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1//-苯并咪唑-5-基}乙基磺酰胺的硫酸盐。本专利技术进一步的实施方案涉及具有基本上如图3所定义的X射线粉末衍 射图语的^-{2-叔丁基-1--1//-苯并咪唑-5_基}乙基磺 酰胺的乙二^黄酸盐。本专利技术又一实施方案涉及具有基本上如图4所定义的X射线粉末衍射图谱的1{2-叔丁基-1--1//-苯并咪唑-5-基}乙基磺酰胺的马来酸盐。针对本专利技术所述盐的典型样品的X射线粉末衍射光镨如下文中的图所 示。应当理解的是，在一个机器上测得的X射线粉末衍射图谱的值可能与另一机器所得的略有不同，或者一个样品与另一样品的x射线粉末衍射图镨可 能略有不同，因此，在此引用的值不应理解为是绝对的。本专利技术另一方面提供了基本上结晶形式(in substantially crystalline form)的本专利技术的盐。虽然已经发现本专利技术的盐可以以大于80%结晶形式制备，但"基本上结 晶"包括大于20%，优选大于30%,更优选大于40% (例如大于50、 60、 70、 80或90 %中的任何一个数值)结晶。本专利技术另 一方面还提供了采用部分结晶形式(partially crystalline)的本发 明的盐。"部分结晶形式，，包括5%或在5%至20%之间的结晶。本领域熟练技术人员可使用X射线粉末衍射(XPRD)确定结晶度(％ )。 还可使用其它技术，例如固态NMR、FT-IR、拉曼光谱、差示扫描量热法(DSC) 和微量量热学(microcalorimetry)。本专利技术定义的术语"稳定性"包括化学稳定性和固态稳定性。 "化学稳定性"是指可以在常规储存条件下单独储存本专利技术的盐，或者 以制剂形式储存本专利技术的盐(例如采用口服制剂形式，如片剂、胶嚢等)， 其中在所述制剂中，本专利技术的盐与药学上可接受的载体、稀释剂或助剂形成 混合物，而没有发生明显程度的化学降解或分解。"固态稳定性，，是指在常规储存条件下以单独的固体形式储存本专利技术的 盐，或者以固体制剂形式储存本专利技术的盐(例如采用口服制剂形式，如片剂、 胶嚢等)，其中在所述制剂中本专利技术的盐与药学上可接受的载体、稀释剂或 助剂形成混合物，不会发生明显程度的固态转化(例如结晶、重结晶、固态 相位转移、水合、脱水、溶剂化或去溶剂化)。"常规储存条件，，的实例包括-8(TC至+50。C (优选0至仰。C，并且更优 选室温，例如15至30。C )的温度、0.1至2巴(优选大气压力)的压力、5至95 %的相对湿度(优选10至60% )和/或暴露于460 lux的UV/可见光下较长时间 (即，大于或等于6个月)。在这些条件下，本专利技术的盐根据情况可发生小 于15%，更优选少于10%,并且尤其是少于5%的化学降解/分解或固态转换熟练技术人员应当理解的是，上述针对温度、压力和相对湿度的上限值和下 限值表示常规储存条件的极端值，并且这些极端值的特定组合在常规储存期间不会发生(例如温度为50'C时采用的压力为0.1巴)。本专利技术一方面还涉及用于制备所述盐的方法。制备所述盐的精确条件可 凭经验确定。所述盐可在控制条件下通过结晶得到。本专利技术的一个实施方案涉及制备本专利技术的盐的方法，该方法包括向 N-口-叔丁基-l--111-苯并咪唑-5-基}乙基磺酰胺在合 适的溶剂或液体中形成的溶液或浆液中加入合适的酸。在本专利技术方法的一个实施方案中，将合适的酸加入到溶于特定溶剂中的 N-口-叔丁基-l--lH-苯并咪唑-5-基》乙基磺酰胺中，所 述溶剂选自乙酸酯、低级烷醇、脂肪族和芳香族烃、二烷基醚、二烷基酮、 乙腈、氯代烷烃、含水溶剂(aqueous solvents )或它们的混合物。在本专利技术方法的另一实施方案中，所述溶剂选自乙酸Cw-烷基酯、直 链或支链Cw-烷醇、(:6-12-脂肪族烃、Cwo-芳香族烃、二-Cw-烷基醚、二-Cw-烷基酮、氯代曱烷或乙烷、乙腈、水或它们的混合物。在本专利技术方法的另一实施方案中，所述溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、 曱醇、乙醇、异丙醇、正庚烷、乙醚、丙酮、二氯曱烷、水或它们的混合物。在本专利技术方法的另一实施方案中，所述溶剂选自乙酸乙酯、曱基异丁基 本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物Ｎ－｛２－叔丁基－１－［（４，４－二氟环己基）甲基］－１Ｈ－苯并咪唑－５－基｝乙基磺酰胺的盐，其中所述盐为所述化合物的乙磺酸盐、硫酸盐、乙二磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：马丁博林，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]