制备8-芳基-辛酰基衍生物的方法技术

本发明专利技术涉及用于制备８－芳基－辛酰基衍生物，特别是手性８－芳基－辛酰胺的方法，以及在用于制备所述的辛酰基衍生物的方法中所使用的新中间体和它们的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备8-芳基-辛酰基衍生物，特别是手性8-芳基-辛酰 胺的方法，以及在该方法中用于制备所述辛酰基衍生物的新中间体， 和它们的用途。通式(I)的手性8-芳基-辛酰基衍生物，特别是酰胺，具有有价 值的，特别是药理性质，例如Novartis公司的名称为"A1 iskiren"( CAN: 173334-57-1 )的肾素抑制剂。文献W0 02/02508、 W0 02/08172和WO 01/09083描述了通过手 性的苯基取代的辛烯酸衍生物(其由两个手性片断构成的所谓的"合成 子A-B"),用于通式(I)化合物的复杂的多步制备方法。这些片断 一方面是手性的3-苯基-2-异丙基丙基卣化物"合成子A"(从WO 02/02487和WO 02/02500得知)并另一方面是手性的5-卣代-2-异丙 基-戊-4-烯酸"合成子B"(在WO 01/09079和WO 02/092828中描述)。 合成子A-B，作为游离酸或其衍生物，例如作为N，N-二曱酰胺，经多 步转化为通式(I )的手性8-芳基-辛酰基衍生物。WO 2006/024501描述了由在N位置和0位置被保护的5-羟基甲基 -3-异丙基吡咯烷酮开始制备式(I)的手性8-芳基-辛酰胺的可替代 的多步方法。EP 0678503公开了式(I )的8-芳基-辛酰胺化合物，例如阿利吉 伦(Aliskiren)的制备，其中特别是反应物方面通过复杂的多步方法 来获得。已知方法的缺点在于特别是对于立体化学中心的特定构型的高度 工艺复杂性，其只有在技术和费用的高耗费下才可以实施。因此本专利技术的任务在于提供通式(I)的8-芳基-辛酰基衍生物的 简化的制备方法。所述任务通过用于制备通式(I)的8-芳基-辛酰基衍生物或其盐 或其立体异构体或其混合物的方法得到解决，(l)Ri和R,各自独立地是氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选千基、烷氧基烷基或烷氧基芳基； 和X为氢、卤素、0—、 0R3，其中R3为氢、支化或非支化的烷基、芳 基、芳基烷基优选节基，或为M，其中M为碱金属或一当量的碱土金 属，或为NR4R5,其中l和R5各自独立地为氢、支化或非支化的烷基芳 基烷基优选苄基、羟基烷基、烷氧基烷基、链烷酰氧基烷基、H0(0)C-烷基、冊2(:(0)-烷基、烷基-NHC(O)烷基、(烷基)N-烷基或 CH2C(CH3)2CONH2;其中实施至少一个以下的方法步骤。A) 式(IV)化合物或其去内酯化(delactonisiert)的衍生物，其中!^和R2各自具有上述含义，和E为下式的基团或其立体异构体或其混合物,(a) (b)其中， 在式a中al) A通过单键键合于相邻的节基-C8-原子上并为N， 和B为氬、NHCH-O、 NHR8、 0118或NHC00R8,其中Rs为氢、支化或非 支化的烷基、芳基、芳基烷基优选节基、或三烷基甲硅烷基； 或a2) A通过双键键合于相邻的节基-C8-原子上并为N， 和在式b中bl) 单虚线代表单键；A通过单键键合于相邻的节基-C8-原子上并为NR7， 其中R7为CH-0、 IU或COORm其中R^为氢、支化或非支化的烷基、芳 基、芳基烷基优选节基、或三烷基曱硅烷基； 和B为NCH-0、 NRs或NC00Rs,其中Rs为氩、支化或非支化的烷基、 芳基、芳基烷基优选节基、或三烷基曱硅烷基； 或b2 )单虚线代表单键；A通过双键键合于相邻的千基-C8-原子上并为N， 和B为NCH-0、 NRs或NC00R8，其中118为氯、支化或非支化的烷基、 芳基、芳基烷基优选千基、或三烷基甲硅烷基； 或b4)单虛线不代表鍵；A通过双键键合于相邻的爷基-C8-原子上并为0 和B为含氮官能团，如叠氮化物、NR^或NH-NR8R9,其中118和119各 自独立地是氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选爷基、或 三烷基甲硅烷基；在一个或多个步骤中与适宜的还原剂反应，在除去C8-位的含氮 或含氧官能团并在C5-位形成胺基团的情况下生成式(I)或式(V) 化合物(V)B) 式(IV)或(V)化合物中的内酯环开环，C) 任选地将式(I)化合物或式(IV )化合物的去内酯化衍生物 转化为另一种适宜的衍生物，优选为X的上述定义中的一种。可以视工艺条件而定选择方法步骤A) 、 B)和C)的顺序，其中 步骤C)优选是任选的并紧随步骤A)和/或步骤B)实施。在本专利技术的方法的优选变化方案中，式(IV)化合物(其中E基 团为式al) 、 a2 ) 、 bl ) 、 b2 )和b4 ))首先根据方法步骤A )还原 地转化为式(V)化合物并随即根据步骤B)进行内酯环开环，其中随 后任选地根据方法步骤C )将其衍生化。在以上提及的方式中，也可以将式(IV)化合物(其中基团E为 式b))转化，其中b3)单虛线不代表键；A通过单鍵键合于相邻的苄基-C8-原子上并为0R6，其中 1为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三坑基曱娃坑基，23和B为含氮官能团，排除叠氮化物和NIUl,，并优选NH-NR8R9，其中 R8和R,各自独立地是氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选 节基、或三烷基曱硅烷基。在本专利技术的方法的另 一个优选的变化方案中，式(IV )化合物(其 中E基为式al) 、 a2) 、 bl) 、 b2 )和b4 ))首先根据方法步骤B) 进行内酯环开环，其中随后任选根据方法步骤C)将其衍生化，并随 后将所获得的去内酯化的衍生物根据方法步骤A)还原地转化为式(I ) 化合物，其中随后任选地根据方法步骤C)衍生化。在以上提及的方式中，同样可以将式(IV)化合物(其中E为式 b))转化，其中b3)单虚线不代表键；A通过单键键合于相邻的千基-C8-原子上并为0R6其中 Rs为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选节基、或三烷 基甲硅烷基， 和B为含氮官能团，排除叠氮化物，优选NR^或NH-NR8R9，其中R8 和R,各自独立地是氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选千 基、或三烷基甲硅烷基。优选在本专利技术的方法中，使用其中E基团为式al) 、 a2) 、 bl )、 b2)和b4)的式(IV)化合物。还原步骤A)可以在一个或多个步骤中通过本领域的技术人员自 身已知的方法进行，例如其描述于 J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wi ley & Sons, 1992或W. Carruthers， Some modern methods of organic synthesis, Cambridge University Press, 第 3版，1986和其中给出的其它参考文献中。还原步骤A)的目的为除 去在式(IV)化合物的E基团中的C8-位的含氮或含氧官能团，同时 或随后在C5-位形成胺官能团。在b3)和b4)的情况下，其中在A和B之间没有键，根据本专利技术，24A为在C8-位的含氧官能团，例如0Re或0，和B为在C5-位的含氮官 能团，例如优选NH-NR8R9，任选地也是叠氮化物或NR8R9。还原步骤A)可以采用氢，优选在常规的均相催化剂(例如 Wilkinson催化剂)或多相催化剂的存在下实施。本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备通式（Ⅰ）的８－芳基－辛酰基衍生物或其盐或其立体异构体或其混合物的方法　＊＊＊　（Ⅰ）　其中　Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自独立地是氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、烷氧基烷基或烷氧基芳基；　和　 　Ｘ为氢、卤素、Ｏ－、ＯＲ↓［３］，其中Ｒ↓［３］为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基，或为Ｍ，其中Ｍ为碱金属或一当量的碱土金属，　或　为ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］，其中Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］各自独立地是氢、支化或非支化 的烷基、芳基烷基优选苄基、羟基烷基、烷氧基烷基、链烷酰氧基烷基、ＨＯ（Ｏ）Ｃ－烷基、ＮＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）－烷基、烷基－ＮＨＣ（Ｏ）烷基、（烷基）Ｎ－烷基或ＣＨ↓［２］Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［２］ＣＯＮＨ↓［２］；　其特征在于，其中实施至 少一个以下的方法步骤　Ａ）式（Ⅳ）化合物或其去内酯化衍生物　＊＊＊　（Ⅳ）　其中　Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］具有上述含义，　和　Ｅ为下式的基团或其立体异构体或其混合物，　＊＊＊　其中，　在 式ａ中　ａ１）Ａ通过单键键合于相邻的苄基－Ｃ８－原子上并为Ｎ，　和　Ｂ为氢、ＮＨＣＨ＝Ｏ、ＮＨＲ↓［８］、ＯＲ↓［８］或ＮＨＣＯＯＲ↓［８］，其中Ｒ↓［８］为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基 ；　或　ａ２）Ａ通过双键键合于相邻的苄基－Ｃ８－原子上并为Ｎ，　和　在式ｂ中　ｂ１）单虚线代表单键；　Ａ通过单键键合于相邻的苄基－Ｃ８－原子上并为ＮＲ↓［７］，　其中　Ｒ↓［７］为ＣＨ＝Ｏ、Ｒ ↓［１８］或ＣＯＯＲ↓［１８］，其中Ｒ↓［１８］为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基；　和　Ｂ为ＮＣＨ＝Ｏ、ＮＲ↓［８］或ＮＣＯＯＲ↓［８］，其中Ｒ↓［８］为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基烷基优 选苄基、或三烷基甲硅烷基；　或　ｂ２）单虚线代表单键；　Ａ通过双键键合于相邻的苄基－Ｃ８－原子上并为Ｎ，　和　Ｂ为ＮＣＨ＝Ｏ、ＮＲ↓［８］或ＮＣＯＯＲ↓［８］，其中Ｒ↓［８］为氢、支化或非支化的烷基、芳基、芳基 烷基优选苄基、或三烷基甲硅烷基；　或　ｂ４）单虚线不代表键；　Ａ通过双键键合于相邻的苄基－Ｃ８－原子上并为Ｏ　和　Ｂ为含氮官能...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M索库普，K鲁特尔，F斯托兹，V米尔，J巴林特，M坎特尔，
申请(专利权)人：罗伊特化学仪器制造两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]