制备辛烯酸衍生物的方法技术

本发明专利技术涉及一种由式（Ⅱ）的化合物制备通式（Ⅰ）的手性辛烯酸衍生物的方法，所述衍生物在药物活性成分的制备中作为重要的中间体，还涉及在制备所提及的辛烯酸衍生物的方法中使用的新的中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种制备手性辛烯酸衍生物的方法，其中所述辛烯酸 衍生物在药物活性成分的制备中构成重要的中间体。本专利技术还涉及在 制备所述辛烯酸衍生物的方法中使用的新的中间体。文献WO02/02508，WO02/08172和WO01/0卯83中描述了作为重 要中间体，尤其是在多级制备来自Novartis的，称作"阿利克伦"(CAN: 173334-57-1)的血管紧张肽原酶抑制剂中作为重要中间体的通式(1)的 手性辛烯酸衍生物。根据这些文献，手性苯基-取代的辛烯酸衍生物是 由两个手性块形成的，一个单元为手性3-苯基-2-异丙基丙基卣化物(由 WO02/02487和WO02/02500中得知)，另一个单元为手性5-卣代-2-异丙基戊-4-烯酸(在WO01/0卯79和WO02/092828中有描述)，两个单 元结合得到希望的产物。如上述文献中所述的，两个手性块通过复杂 的多级合成过程分别制得。因此通式(I)的手性的，苯基-取代的辛烯酸 衍生物的整个制备过程非常复杂，并且额外包括不对称加氢步骤，在 该加氢步骤中需要不易获得的非常昂贵的均相手性Rh催化剂，这就 使该方法整体上的成本非常高。因此本专利技术的一个目的是提供一种简化的制备通式(I)的辛烯酸 矛汙生物的方法。所述目的通过制备通式(I)的化合物或其盐的方法来实现，其中W和W各自独立地为羟基，烷氧基，芳氧基，芳基垸基氧基或 烷氧基烷氧基；R3为含有至少一个选自O或N的杂原子并且在C-l位置上具有 至少一个碳-杂原子多重键的碳杂基团，例如COOR6其中W为氢，烷基，芳基，芳基烷基或三烷基甲硅烷基;腈；<;formula>formula see original document page 12</formula>其中R7为氢，卣素，O'， OM，其中M为碱金属或当量的碱土金属， OCOR12,其中R"为具有l-5个碳原子的支链低级烷基，优 选新戊酰基，OCOCF3， OS02CH3或OS02CF3 或为保护或活化基团，例如C(O)N-烷基-O-烷基 或C(0)NR4R5，其中R"和RS各自独立地为氢，烷基，芳基，芳基烷基， 三烷基甲硅烷基等等，或W和RS与氮一起形成5-至6-元杂 环体系，该杂环体系可以任选地具有1-3个另外的杂原子； 其中，使通式(II)的化合物与式(III)的化合物以加成反应进行反应 以得到式(IV)的化合物，其中R3在每种情况下独立地是如上面式(I)中所定义;<formula>formula see original document page 12</formula>其中Y为卣素，金属，金属卣化物，金属醇盐或金属羧酸盐,R1和R2是如上面式(I)中所定义， 或Y为氢，和R1为被保护的羟基官能团，例如三氟曱磺酸酯或三氟乙酸酯基团；W是如上面式(i)中所定义，<formula>formula see original document page 13</formula>其中R1, 112和113各自独立地是如上面式(1)中所定义； 虚线代表单键或双键；如果虚线代表双键，则RS为O或NR8，其中R8为氢或烷基，或 如果虚线代表单键，则115为OH或NRSR9,其中118和119各自独 立地为氢或烷基；并使式(IV)的化合物进行至少一次还原反应以得到式(I)的目标产物；或使通式(II)的化合物进行至少 一 次还原反应以得到式(V)的化合物<formula>formula see original document page 13</formula>其中R3是如上面式(I)中所定义；Z为离去基团，例如卤素，甲磺酰基，甲苯磺酰基或三氟甲磺酸酯基;并使式(IV)的化合物与式(III)的化合物以加成反应进行反应以得到式(I)的目标产物。在根据本专利技术的方法的优选实施方案中，式(II)的化合物以立体异 构体混合物的形式使用。根据本专利技术的方法优选在加成或还原步骤之一之前或之后包括异 构体分离步骤。可以以本领域已知的方式，例如通过各种结晶技术， 色镨等在一个或多个步骤中分离异构体。在进一步优选的实施方案中，根据本专利技术的方法除了包括上述异构体分离步骤之外还包括对不希望 的异构体进行异构化作用或外消旋化。有利地，式(I)中的基团定义如下R1:鞋基或具有1 - 5个碳原子的支链或直链低级烷氧基，例如甲 氧基，乙氧基，正和异丙氧基，正，异和叔丁氧基或戊氧基，芳氧基， 例如苯氧基，萘氧基或其衍生物，或苯甲基氧基或在每种情况下烷氧 基中都具有i - 5，优选i - 2个碳原子的支链或直链烷氧基烷氧基， 例如1-甲氧基甲氧基，l-甲氧基-2-乙氧基，l-甲氧基-3-丙氧基，1-甲 氧基-4-丁氧基等等，更特别地是l-甲氧基曱氧基，l-甲氧基-2-乙氧基， l-甲氧基-3-丙氧基，l-曱氧基-4-丁氧基，尤其是l-甲氧基-3-丙氧基，R2:羟基或具有1 - 5个碳原子的支链或直链低级烷氧基，例如甲 氧基，乙氧基，正和异-丙氧基，正-，异-和叔-丁氧基或戊氧基，芳氧 基，例如苯氧基，萘氧基或其衍生物，或苯甲基氧基或在每种情况下 烷氧基中都具有1-5，优选1-2个碳原子的支链或直链烷氧基烷氧 基，例如l-甲氧基甲氧基，l-甲氧基-2-乙氧基，l-曱氧基-3-丙氧基， l-甲氧基-4-丁氧基等等，更优选甲氧基，和R3: COOR6，其中W为氢，具有l-5个碳原子的支链或直链低 级烷基，芳基，千基或三烷基甲硅烷基；腈；C(O)R7，其中R7为卣 素，OM，其中M为碱金属或当量的碱土金属；或C(0)NI^R5，其中 W和RS各自独立地为具有l-5个碳原子的支链或直链低级烷基或节 基。其中MOPO为甲氧基丙氧基，W是如上面式(I)中所定义。 在根据本专利技术的方法的进一步优选的变体中，W独立地为羧基或腈。加成反应优选与式(III)的化合物 一起进行，其中Y代表各种金属， 例如碱金属，或金属囟化物或金属醇盐，或金属羧酸盐，其中金属可 以为Mg， Al， B， Mn, Cu， Cd, Zn和Sn。更优选，Y为Li， Na, CuCl, CuBr， Cul, MgCl或MgBr。还原反应在一个或两个步骤中，例如在酸存在下与金属氢化物或 三烷基硅烷，或与路易斯酸一起进行。在根据本专利技术的方法的进一步优选的实施方案中，在另外的酰胺 如果与式(III)的化合物进行加成，其中y为氢，W为被保护的羟 基官能团，W是如上面式(I)中所定义，则根据本专利技术的方法优选包括 进一步的将W转变为烷氧基或烷氧基烷氧基的烷基化步骤。本专利技术进一步涉及式(IIa)的化合物或其盐<formula>formula see original document page 16</formula>其中R10为含有至少一个选自O或N的杂原子并且在C-l位置处具 有至少一个碳-杂原子多重键的碳杂基团，例如 COOR6，其中W为氢，烷基，芳基，芳基烷基或三烷基甲 硅烷基；腈；C(O)R7，其中R7为氢，卣素，O-， OM，其中M为碱金属或当量的碱土金属， OCOR12，其中1112为具有l-5个碳原子的支链低级烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备通式（Ⅰ）的化合物或其盐的方法　＊＊＊　（Ⅰ）　其中　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地为羟基，烷氧基，芳氧基，芳基烷基氧基或烷氧基烷氧基；　Ｒ↑［３］为含有至少一个选自Ｏ或Ｎ的杂原子并且在Ｃ－１位具有至少一个碳－杂原子多重键的碳杂基团，例如ＣＯＯＲ↑［６］，　其中Ｒ↑［６］为氢，烷基，芳基，芳基烷基或三烷基甲硅烷基；腈，　Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］，　其中Ｒ↑［７］为氢，卤素，Ｏ↑［－］，ＯＭ，　其中Ｍ为碱金属或当量的碱土金属，　ＯＣＯＲ↑［１２］，　其中Ｒ↑［１２］为具有１－５个碳原子的支链低级烷基，优选新戊酰基，　ＯＣＯＣＦ↓［３］，ＯＳＯ↓［２］ＣＨ↓［３］或ＯＳＯ↓［２］ＣＦ↓［３］　或为保护或活化基团，例如Ｃ（Ｏ）Ｎ－烷基－Ｏ－烷基　或Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］，　其中Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地为氢，烷基，芳基，芳基烷基，三烷基甲硅烷基等等，或Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］与氮一起形成５－至６－元杂环环系，该杂环环系可以任选地具有１－３个另外的杂原子；　其中使通式（Ⅱ）的化合物与式（Ⅲ）的化合物以加成反应进行反应，得到式（Ⅳ）的化合物　＊＊＊　（Ⅱ）　其中　Ｒ↑［３］在每种情况下独立地是如上面式（Ⅰ）中所定义；　＊＊＊　（Ⅲ）　其中　Ｙ为卤素，金属，金属卤化物，金属醇盐或金属羧酸盐，　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］是如上面式（Ⅰ）中所定义，　或　Ｙ为氢，和　Ｒ↑［１］为被保护的羟基官能团，例如三氟甲磺酸酯或三氟乙酸酯基团；　Ｒ↑［２］是如上面式（Ⅰ）中所定义，　＊＊＊　（Ⅳ）　其中　Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］是如上面式（Ⅰ）中所定义；　虚线代表单键或双键；　Ｒ↑［５］为Ｏ或ＮＲ↑［８］，其中如果虚线代表双键，则Ｒ↑［８］为氢或烷基，或　Ｒ↑［５］为ＯＨ或ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］，其中如果虚线代表单键，则Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］各自独立地为氢，烷基或芳基或烷基芳基；　并使式（Ⅳ）的化合物进行至少一次还原反应以得到式（Ⅰ）的目标产物；　或　使通式（Ⅱ）的化合物进行至少一次还原反应以得到式（Ⅴ）的化合物　＊＊＊　（Ⅴ）　其中　Ｒ↑［３］是如上面式（Ⅰ）中所定义；　Ｚ为离去基团，例如卤素，甲磺酰基，甲苯磺酰基或三氟甲磺酸酯基；　并使式（Ⅴ）的化合物与式（Ⅲ）的化合物以加成反应进行反应以得到式（Ⅰ）的目标产物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M索卡普，K罗伊特，F斯托尔兹，V梅尔，J巴林特，M坎特，
申请(专利权)人：罗伊特化学仪器制造两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]