瑞巴派特粗品的提纯方法技术

本发明专利技术涉及瑞巴派特粗品的提纯方法，在醇水混合溶剂中加入碱，使瑞巴派特粗品全溶解后加入活性炭脱色，然后滴加浓盐酸，调节ｐＨ到２－３，析出固体物，过滤烘干得提纯后的瑞巴派特。该过程中，控制所加入的碱的量与瑞巴派特的摩尔比小于３∶１，并且在加碱溶解以及加酸析晶时的操作温度控制在１５０℃以下，从而抑制喹诺酮开环反应，减少了与瑞巴派特结构非常相似的两种杂质的产生，获得纯度大于９９．５％的瑞巴派特，为提升瑞巴派特在胃粘膜保护剂等制药方面的应用程度创造了条件。

【技术实现步骤摘要】
涉及领域本专利技术涉及瑞巴派特的生产，尤其是对瑞巴派特粗品的提纯，属于有机化合物合成与分离

技术介绍
瑞巴派特是一种喹诺酮化合物，其化学名称为2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1， 2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸，可用于制备胃粘膜保护剂，有预防溃疡发生和促进溃疡愈合作用，能够增加胃粘膜血流量、前列腺素E2的合成和胃粘液分泌，清除氧自由基，促进消化性溃疡的愈合及炎症的改善。(vi) (a) (b)式(Vi)是瑞巴派特的结构式，其粗品(Vi，)通常采用以下三种方法合成，所获瑞巴派特粗品经进一步提纯，然后再用于制备胃粘膜保护剂等。方法一，美国专利US4578381提出，用溴、N-溴代琥珀酰亚胺或类似物溴化N-乙酰乙酰苯胺，然后用硫酸闭环得到溴甲基喹诺酮(i);接着，在甲、乙醇钠的溶液中，溴甲基喹诺酮(i)与乙酰胺基丙二酸二乙酯(ii)反应得到喹诺酮丙二酸二乙酯化合物(iii)，在盐酸溶液中喹诺酮丙二酸二乙酯化合物(iii)脱除乙酰基得到喹诺酮氨基酸化合物(iv)，该化合物(iv)在碱性条件下与对氯苯甲酰氯(v)进行酰化反应得到瑞巴派特粗品(Vi，)。其反应过程如下式所示方法二，溴甲基喹诺酮(i)的制备与方法一相同，然后在甲、乙醇钠的溶液中，溴甲基喹诺酮(i)与对氯苯甲酰氨基二乙酸二乙酯(vii)反应得到化合物(viii)，然后经碱化、酸化得到瑞巴派特粗品(Vi')。其反应过程如下式所示方法三，Morita等人在1991年提出，溴甲基喹诺酮(i)在POCl3条件下得到化合物(ix)，化合物(ix)与化合物(x)反应得到(xi)，然后经过开环得到化合物(xii)，接着在环氧丙垸和盐酸的条件下脱4除甲酯和氧代氯化，得到化合物(Xiii)，最后，化合物(Xiii)在碱性条件下与对氯苯甲酰氯(v)进行酰化反应得到瑞巴派特粗品(vi')。其反应过程如下式所示(vi 〕 (v) (xiii) (xii)上述三种制备方法，其反应步骤较多，涉及多种反应物和中间产物，因此，反应制得的瑞巴派特粗品(vi')必须经过提纯才能用于后道应用。现有技术中，通常采用脱色精制的方法对瑞巴派特粗品进行提纯，但是，提纯后的瑞巴派特，其纯度难以超过99.5%，这种状况 制约了瑞巴派特胃粘膜保护剂的制备与使用。
技术实现思路
本专利技术的目的是解决现有技术存在的上述问题，提供一种瑞巴派 特粗品的提纯方法，以获得纯度大于99.5%的瑞巴派特，满足其在制 药等方面的使用要求。本专利技术的技术解决方案是，在醇水混合溶剂中加入碱，使瑞巴派 特粗品全溶解，加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，然后滴加浓盐酸， 调节PH到2-3，析出固体物，过滤烘干，得到提纯后的瑞巴派特，5其特征在于所加入的碱的量与瑞巴派特的摩尔比小于3:1。进一步地，上述的，其中，所述瑞巴派特粗品在加碱溶解以及加酸析出过程中，操作温度控制在15(TC以下。更进一步地，上述的，其中，所述醇水混合溶剂所使用的"醇"是乙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜(DMSO) 或N,N-二甲基甲酰胺(DMF);所述在醇水混合溶剂中加入的碱是 KOH、 NaOH或有机胺；所述浓酸是浓盐酸。由此，本专利技术通过控制瑞巴派特粗品在醇水混合溶剂中溶解时所 加入的碱的量与瑞巴派特的摩尔比小于3:1，并且在加碱溶解以及加 酸析晶时的操作温度控制在15(TC以下，抑制了喹诺酮开环反应，减 少了结构与瑞巴派特非常相似的杂质(a)和(b)的产生，从而获得 纯度大于99.5%的瑞巴派特，为提升瑞巴派特在胃粘膜保护剂等制药 方面的应用程度创造了条件。具体实施例方式本专利技术以提纯瑞巴派特粗品为目的，通过分析顽固杂质的结构和 成因，针对性地提出解决办法，起到了较好的提纯效果。如
技术介绍
所述，本申请的专利技术人通过多种方法制备瑞巴派特粗 品，对其脱色精制时，纯度均难以超过99.5%。经RP-HPLC杂质分 离，以及质谱、红外光谱和氢谱全面的分析研究，发现难以去除的两 种杂质是式(a)和(b)所示的两种物质；而且，这两种物质很大程 度上来自于脱色精制过程。即精制过程中， 一方面获得了提纯后的 瑞巴派特(vi)，另一方面也产生了难以去除的杂质(a)和(b)。由于杂质(a)和(b)的结构与瑞巴派特接近，米用重结晶等方 法很难去除；而且，多次重结晶必然会损失一定量的产品，影响收率 和成本。所以，控制杂质(a)和(b)的产生，是瑞巴派特粗品提纯 的关键。本申请的专利技术人通过对结晶条件的探索和研究，发现采取以 下措施可以抑制杂质(a)和(b)的产生措施1——瑞巴派特粗品在醇水混合溶剂中溶解时，所加入的碱 的量与瑞巴派特的摩尔比小于3:1，成盐后完全溶解，因碱性强度控 制在喹诺酮开环条件以下，可以减少开环产生杂质(a)和(b);措施2——瑞巴派特粗品在加碱溶解以及加酸析晶时，操作温度 控制在150'C以下，同样可以来减少杂质(a)和(b)的产生，得到 纯度大于99.5%的瑞巴派特。上述方法简单有效，所述醇水混合溶剂可以采用乙醇、四氢呋喃、 二甲基亚砜DMSO或N，N-二甲基甲酰胺DMF 。o,HN7与水配制，瑞巴派特粗品溶解时加入的碱可以是KOH、 NaOH 或者有机胺。而且，措施1和措施2分开来实施，对于减少杂质(a)和(b) 均有效。当然，两条措施同时实施，将进一歩减少杂质(a)和(b) 的含量。比如，瑞巴派特粗品在乙醇/水混合溶剂中溶解，加入KOH的量 与瑞巴派特摩尔比控制在2.5:1，缓慢升温，直到成盐后完全溶解， 回流10分钟，加入浓盐酸，PH调到2-3，析出大量产品，冷却到10°C 左右，抽滤得提纯后的瑞巴派特产品。经HPLC分析，杂质(a)和 (b)的含量均小于0.1%，瑞巴派特纯度大于99.5%。其过程如下<formula>formula see original document page 8</formula>)下面以具体实例对本专利技术技术方案作进一步说明，其仅为典型应 用范例，对本专利技术的保护范围不构成任何限制。K实施例1338.5克瑞巴派特粗品，纯度97.5%，加入到300ml的30%乙醇水 溶液中，加入14克KOH，缓慢升温，直到全溶解，加入活性炭2g， 再缓慢升温到回流，回流10分钟后热过滤除去活性炭，缓慢滴加浓 盐酸，调节PH到2-3，控制温度不超过卯。C，搅拌降温120分钟， l(TC左右抽滤烘干，得瑞巴派特精品。HPLC检验，瑞巴派特含量 99.53%，杂质(a)含量0.05%、杂质(b)含量0.08%，收率95.1%。〖实施例2〗76克瑞巴派特粗品，纯度97.8%，加入到600ml的30%乙醇水 溶液中，加入27.5克KOH，缓慢升温，直到全溶解，加入活性炭4g， 再缓慢升温到回流，回流10分钟后热过滤除去活性炭，缓慢滴加浓 盐酸，调节PH到2-3，控制温度不超过9(TC，搅拌降温100分钟， l(TC左右抽滤烘干，得瑞巴派特精品。HPLC检验，瑞巴派特含量 99.61%，杂质(a)含量0.03%、杂质(b)含量0.07%，收率96.5%。〖实施例3〗80克瑞巴派特粗品，纯度97.3%，加入到600ml的20%四氢呋 喃水溶液中，加入28克KOH，缓慢升温，直到全溶解，加入活性炭 4g，再缓慢升温到回流，回流10本文档来自技高网...

【技术保护点】
瑞巴派特粗品的提纯方法，在醇水混合溶剂中加入碱，使瑞巴派特粗品全溶解，加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，然后滴加浓盐酸，调节ＰＨ到２－３，析出固体物，过滤烘干，得到提纯后的瑞巴派特，其特征在于：所加入的碱的量与瑞巴派特的摩尔比小于３∶１。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：徐斌，徐仁华，岳年春，
申请(专利权)人：苏州中科天马肽工程中心有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]