本发明专利技术涉及２－氮杂双环［２．２．２］辛烷－３－羧酸衍生物及制备方法，主要解决目前的２－氮杂双环［２．２．２］辛烷结构的桥环化合物在空间结构延伸受到限制以及化合物的水溶性差的技术问题。化学结构式如式Ⅰ和式Ⅱ，制备方法主要反应式如式Ⅲ和式Ⅳ，采用Ⅲ为原料经过双羟基化反应得到Ⅳ，然后再与卤代烷烃反应生成醚，或Ⅳ与烷烃磺酸酯反应生成醚，或Ⅳ与芳基卤代物反应生成醚，或Ⅳ与醇反应成醚类化合物，或Ⅳ与酸酐、酰卤反应成酯类化合物，或Ⅳ与羟基保护基反应生成Ⅰ；或Ⅳ经过卤代反应，得到Ⅱ。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及2-氮杂双环辛垸-3-羧酸衍生物及制备方法，特别是 5， 6 -二羟基(或卤代基)_2-氮杂双环辛垸-3-羧酸及衍生物及其制备方法。
技术介绍
桥环类结构将关键的药效团单元连接起来或整合到其刚性结构中，形成 具有特殊空间构型构象的分子，能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生 不同的生物活性或效用，很多化合物的具有不同生物活性，所以具有广阔的应用价 值，特别是在药物研究过程中作为模板化合物。含有2-氮杂双环结构的桥环化合物 被很多的实验证明具有各种各样的生物活性，以下部分为部分专利和文献中已经公 开的并与本专利技术技术密切相关的一些示例。专利W02005042533报道了含有氮杂双环的的2-氰基四氢吡咯酰胺类化合物式1 作为二肽肽酶-IV(DPP—IV)的抑制活性性和作为二肽肽酶-IV(DPPJV)相关疾病的药 物成分，特别是作为非胰岛素倚赖的糖尿病(NIDDM)。专利US5260293j报道了吡嗪，哒嗪，嘧啶的氮杂双环衍生物式2能够激动中枢 神经的蕈毒碱乙酰胆碱受体，因而可用于治疗中枢神经或精神性疾病，如，早老性 痴呆症，运动机能亢奋，癫狂等。专利US5583140报道双环化合物式3具有尼古丁受体激动特性或者增加神经传导 物的分泌等生物活性，从而可以用于中枢神经紊乱性疾病，或者能够增加患者的尼 古丁受体，保护神经细胞。W02006096807报道了如图的氮杂双环化合物式4是整合素a 4受体的拮抗剂，特别 是a 4 P l和a 4 0 7受体的拮抗剂，这些化合物可用于治疗整合素a 4受体的拮抗剂 相关的疾病，如发炎，自身免疫性疾病，或细胞增生性病变。EP0978280报道了如图的氮杂双环化合物式5是尼古丁乙酰胆碱受体激动剂，因而可 用于治疗神经退行性疾病如，早老性痴呆症，帕金森症，以及镇痛等。文献J. Med. Chem. ; EN; 34; 1; 1991; 140-151报道化合物式6的类似物是5-HT3 受体拮抗剂，而临床上有大量的运用于癌症化疗呕吐的药物是5-HT3受体拮抗剂，而 且这类拮抗剂还有潜在运用于偏头痛，精神分裂症和焦虑症.文献J. Med. Chem. ; EN; 40; 12; 1997; 1906-1918.，报道这一系列的氮杂双 环化合物式7能够抑制人白细胞弹性蛋白酶，和脂质过氧化，从而阻止由于肺气肿， 呼吸困难，组织纤维化导致的肺部损伤。Bioorg. Med. Chem. Lett.; EN; 7; 15; 1997; 1989-1994.报道化合物式8抗心 律不齐活性，同时是钾和钙通道阻止特性。Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 2597 - 2602.报道了结构式9为促性腺激素释放激素(GnRH; or LHRH)的非肽类受体拮抗剂，可望用于治疗激素依赖的癌症，子宫内膜异位，子宫 纤维瘤等。<formula>formula see original document page 8</formula>Bioorg. Med. Chem. Lett.; EN; 14; 3; 2004; 591 - 596.氮杂双环氨基酸磺县 酰胺化合物式ll是整合素a 4受体的拮抗剂，特别是a 4 e l和a 4 0 7受体的拮抗剂， 这些化合物可用于治疗整合素(i4受体的拮抗剂相关的疾病，如发炎，自身免疫性 疾病，或细胞增生性病变。Bioorg. Med. Chem. Lett.; EN; 15; 15; 2005; 3501 - 3505.报道式ll是 melanocortin-4 rec印tor (MC4R)选择性激动剂，可望用于肥胖症或者性功能障碍 的治疗。<formula>formula see original document page 8</formula>专利EP937069报道的化合物式12及其类似物是神经激肽的拮抗剂，因而是潜 在的治疗呼吸道疾病的药物，如哮喘。Bioorg. Med. Chem. ; EN; 13; 24; 2005; 6693 -6702.报道的化合物式13， Bioorg. Med. Chem. ; EN; 14; 12; 2006; 4208 - 4216. 报道的化合物式14，是整合素a 4受体的拮抗剂，特别是a 4 0 l和a 4 P 7受体的拮抗 剂，这些化合物可用于治疗整合素a4受体的拮抗剂相关的疾病，如发炎，自身免疫 性疾病，或细胞增生性病变。虽然从上面的例子中我们可以看到氮杂双环结构在大量的活性化合物中发现，然 而，然而，目前的双环结构在空间结构延伸方向上大多依赖于1位的羧基和2位的 氮去进行修饰或连接其他的基团，因而空间延伸受到限制，无法满足生物体各种酶，受体在结构上的多样性。而且，目前的很多氮杂双环由于没有亲水性基团，而又有 一定的结构刚性，因而导致大多数化合物的水溶性差，生物利用度不高。因此，我 们在需要特定的结构修饰进一步改善其类药性质。
技术实现思路
本专利技术的目的是在于提供一种2-氮杂双环辛垸-3-羧酸衍生物及制备方 法。主要解决目前的2-氮杂双环辛烷结构的桥环化合物在空间结构延伸受 到限制以及化合物的水溶性差的技术问题。改变了现有双环辛烷-3-羧酸衍 生物的极性或生物代谢性能，以及能够更好的满足生物体、各种酶、受体在结构上 的多样性。技术方案为2-氮杂双环辛垸-3-羧酸衍生物，化学结构通式为<formula>formula see original document page 9</formula>Rl为取代官能团，选自H、 C1 C6的烷基、苄基、2， 4-二甲氧基苄基中的一种； R2为取代官能团或氨基的保护基，选自H、 C1 C6的烷基、节基、2， 4-二甲氧基 苄基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、垸酰基(RCO-)、芳酰基(ArCO) 中的一种；R3为取代官能团或羟基的保护基，选自H、 C1-C10直链或含有取代基 侧链的垸基、苄基、2， 4-二甲氧基苄基、三甲基硅基(TMS)、叔丁基二甲基硅基 (TDBMS)、苯基、取代苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、烷酰基(RCO-)、 芳酰基(ArCO)中的一种；R4为取代官能团或羟基的保护基，选自H、 C1 C10 直链或含有取代基侧链的垸基、苄基、2， 4-二甲氧基苄基、三甲基硅基(TMS)、 叔丁基二甲基硅基(TDBMS)、苯基、取代苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃 基、烷酰基(RCO-)、芳酰基(ArCO)中的一种；其中R为H或C1 C6的烷基， Ar为各种芳香取代基，选自苯、取代苯、吡啶、嘧啶、噻吩、呋喃中的一种；X为 卤素。本专利技术涉及到了一些上述化合物I所示的5， 6 -二羟基(或卤代基)-2-氮杂 双环辛烷-3-羧酸类化合物，包括但不限于(a) (3S,5S,6R)-2-叔丁氧羰基 5， 6-二羟基(或卤代基)-2-氮杂双环辛烷-3-羧酸乙酯(b) (3S， 5S, 6R)-5， 6 -二甲氧基-2-氮杂双环辛垸-3-羧酸 (c) (3S， 5S, 6R)-2-叔丁氧羰基5本文档来自技高网...
【技术保护点】
２－氮杂双环［２．２．２］辛烷－３－羧酸衍生物，其特征是：化学结构式如下： ＊＊＊ 其中Ｒ１为取代官能团，选自Ｈ、Ｃ１～Ｃ６的烷基、苄基或２，４－二甲氧基苄基中的一种；Ｒ２为取代官能团或氨基的保护基，选自Ｈ、Ｃ１～Ｃ６的烷基、苄 基、２，４－二甲氧基苄基、４－甲氧基苄基，叔丁氧羰基、苄氧羰基、烷酰基或芳酰基中的一种；Ｒ３为取代官能团或羟基的保护基，选自Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、２，４－二甲氧基苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、苯基、取代苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、烷酰基或芳酰基中的一种；Ｒ４为取代官能团或羟基的保护基，选自Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、２，４－二甲氧基苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、苯基、取代苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、烷酰基或芳酰基中的一种；其中Ｘ为卤素。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈曙辉，董径超，杜峰，胡斌，李革，马汝建，吴颢，
申请(专利权)人：上海药明康德新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。