2-亚氨基-1,3-噻嗪衍生物制造技术

本发明专利技术发现通式（Ⅰ）代表的化合物，它能选择性地与大麻素２型受体（ＣＢ２Ｒ）结合，因此呈现出ＣＢ２Ｒ拮抗作用或者ＣＢ２Ｒ激动作用，其中Ｒ↑［１］代表任选取代的亚烷基；Ｒ↑［２］代表氢、烷基、式－Ｃ（＝Ｒ↑［５］）－Ｒ↑［６］代表的基团（其中Ｒ↑［５］代表Ｏ或Ｓ；Ｒ↑［６］代表烷基、烷氧基、烷硫基等）或者式ＳＯ↓［２］Ｒ↑［７］代表的基团（其中Ｒ↑［７］代表烷基等）；ｍ是０－２的整数；Ａ代表任选取代的芳基等。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,3－噻嗪衍生物的制作方法
本专利技术涉及2-亚氨基-1，3-噻嗪衍生物，更详细地讲，涉及对大麻素2型受体具有选择性拮抗活性或激动活性的2-亚氨基-1，3-噻嗪衍生物，以及它们的药学用途。
技术介绍
1960年发现大麻素是马力求那(marijuana)中含有的主要活性物质，并发现它对中枢神经系统呈现活性(幻觉、欣快、时间和空间的感觉杂乱)和对外周细胞系统呈现活性(免疫抑制活性、抗炎活性、镇痛活性)。此后，发现从含有花生四烯酸的磷脂中产生的anandamide和2-花生四烯酰基甘油是大麻素受体的内源性激动剂。已知这些内源性激动剂对中枢神经系统和外周细胞系统都呈现活性。Hypertension(1997)29，1204-1210中公开anandamide对心血管系统呈现活性。发现1990年发现的大麻素1型受体分布在中枢神经系统，如脑中。发现该受体的激动剂能抑制神经递质的释放而引起中枢作用，如幻觉等。发现1993年发现的大麻素2型受体分布在免疫组织，如脾脏等中。发现该受体的激动剂能抑制免疫细胞或浆细胞中细胞的激活，而呈现出免疫抑制活性、抗炎活性和镇痛活性(Nature，1993，365，61-65)。因此，期待大麻素2型受体的选择性拮抗剂或激动剂可作为免疫抑制剂、抗炎剂、镇痛剂，而不产生与大麻素1型受体相关的对中枢神经系统的副作用，如幻觉或药瘾(Nature，1998，349，277-281)。已知的对大麻素2型受体具有拮抗活性或激动活性的化合物是异吲哚酮(isoindolynone)衍生物(WO97/29079和WO99/02499)、吡唑衍生物(WO98/41519)等。另一方面，日本公开特许公报(特开1986-65894，特开1987-29594)公开可用作杀虫剂的具有2-亚氨基-1，3-噻嗪骨架的有机磷化合物。但是，尚未知2-亚氨基-1，3-噻嗪衍生物具有对大麻素2型受体的拮抗活性或激动活性。专利技术公开本专利技术提供对大麻素2型受体具有拮抗活性或激动活性的作为新化合物的2-亚氨基-1，3-噻嗪衍生物。本专利技术包括1)一种药用组合物，它包含式(I)的化合物、其本身的前药、其药学上可接受的盐或其溶剂化物 其中R1是任选取代的亚烷基；R2是烷基；下式基团-C(＝R5)-R6其中R5是O或S，R6是烷基、烷氧基、烷硫基、任选取代的氨基、任选取代的芳烷氧基、任选取代的芳烷硫基、任选取代的芳烷基氨基、烷氧基烷基、烷硫基烷基或任选取代的氨基烷基；或者下式基团-SO2R7其中R7是烷基、任选取代的氨基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，m是0-2的整数，A是任选取代的芳族碳环或任选取代的芳族杂环，2)根据上述1)的药用组合物，其中下式基团 是下式基团 其中R3和R4各自独立是氢、烷基、烷氧基、烷硫基、任选取代的氨基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、环烷基、卤素、羟基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的氨基甲酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、任选取代的氨基烷基、烷氧基烷氧基、烷硫基烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的非芳族杂环基、烷氧基亚氨基烷基或下式基团-C(＝O)-RH其中RH是氢、烷基、任选取代的芳基或任选取代的非芳族杂环基，或者R3和R4一起可形成亚烷基二氧基，A是任选取代的芳族碳环或任选取代的芳族杂环，3)根据上述1)或2)的药用组合物，它对大麻素2型受体具有结合活性，4)根据上述3)的药用组合物，它对大麻素2型受体具有激动活性，5)根据上述3)的药用组合物，它可用作抗炎剂，6)根据上述3)的药用组合物，它可用作免疫抑制剂，7)根据上述3)的药用组合物，它可用作肾炎治疗剂，8)一种式(II)化合物、其本身的前药、其药学上可接受的盐或其溶剂化物 其中R1是任选取代的亚烷基；R2是下式基团-C(＝R5)-R6其中R5是O或S，R6是烷基、烷氧基、烷硫基、任选取代的氨基、任选取代的芳烷氧基、任选取代的芳烷硫基、任选取代的芳烷基氨基、烷氧基烷基、烷硫基烷基或任选取代的氨基烷基；或者下式基团-SO2R7其中R7是烷基、任选取代的氨基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，R3和R4各自独立是氢、烷基、烷氧基、烷硫基、任选取代的氨基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、环烷基、卤素、羟基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的氨基甲酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、任选取代的氨基烷基、烷氧基烷氧基、烷硫基烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的非芳族杂环基、烷氧基亚氨基烷基或下式基团-C(＝O)-RH其中RH是氢、烷基、任选取代的芳基或任选取代的非芳族杂环基，或者R3和R4一起可形成亚烷基二氧基，m是0-2的整数，A是任选取代的芳族碳环或任选取代的芳族杂环，9)根据上述8)的化合物、其本身的前药、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中m是0，10)根据上述8)或9)的化合物、其本身的前药、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R1是任选被亚烷基取代的C2-C9的直或支链亚烷基，11)根据上述8)-10)中任一项的化合物、其本身的前药、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R1是被亚烷基取代的C2-C9的直链亚烷基或者是C2-C9的支链亚烷基，12)根据上述8)-11)中任一项的化合物、其本身的前药、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R6是烷氧基或烷硫基，R7是任选取代的芳基，13)根据上述8)-12)中任一项的化合物、其本身的前药、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R3和R4各自独立是氢、烷基、烷氧基或烷硫基，A是任选取代的芳族碳环，14)根据上述8)的化合物、其本身的前药、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R1是2，2-二甲基-1，3-亚丙基、2，2-二乙基-1，3-亚丙基、2，2-亚乙基-1，3-亚丙基、1-甲基-1，3-亚丙基、2-甲基-1，3-亚丙基、1，3-亚丙基、2，2-二正丙基-1，3-亚丙基、2，2-四亚甲基-1，3-亚丙基、2，2-五亚甲基-1，3-亚丙基、1，1-二甲基亚乙基或者1-甲基亚乙基，R6是甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、异丁硫基、仲丁硫基、苄氧基、苄硫基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲硫基甲基、乙硫基甲基或者乙氨基，R7是甲基、乙基、4-甲苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-噻吩基或者2-萘基，R3是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、二甲氨基、乙酰氨基、N-乙酰基甲氨基、二乙氨基、乙基甲氨基、丙基甲氨基、苯基、苯氧基、氟代基、氯代基、溴代基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、N-甲基氨基甲酰基、甲氧基羰基、甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、乙酰基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、3-吡啶基、吗啉代、吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基、2-氧代吡咯烷子基、1-甲氧基亚氨基乙基或者吗啉代羰基，R4是氢、甲基、乙基、氟代基、氯代基、硝基、甲氧基或乙氧基，或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物、其本身的前药、其药学上可接受的盐或其溶剂化物的药用组合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ↑［１］是任选取代的亚烷基；Ｒ↑［２］是烷基；下式基团：－Ｃ（＝Ｒ↑［５］）－Ｒ↑［６］其中Ｒ↑［５］是Ｏ或Ｓ，Ｒ↑［６］是烷基、烷氧基、烷硫基、任选取代的氨基、任选取代的芳烷氧基、任选取代的芳烷硫基、任选取代的芳烷基氨基、烷氧基烷基、烷硫基烷基或任选取代的氨基烷基；或者下式基团：－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［７］其中Ｒ↑［７］是烷基、任选取代的氨基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，ｍ是１－２的整数，Ａ是任选取代的芳族碳环或任选取代的芳族杂环。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：花崎浩二，村司孝己，甲斐浩幸，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]