本发明专利技术公开一类新的鬼臼脂素类化合物，以及这种化合物的用途和这种化合物的制备方法。本发明专利技术的化合物是４β－４－脱氧－氮取代的氨基酸５－Ｆｕ酯的４′－去甲表鬼臼脂素。本发明专利技术的方法是将Ｎ－保护的氨基酸钾盐与Ｎ↑［１］－溴代烷基５－Ｆｕ反应生成Ｌ－氨基酸５－Ｆｕ醇酯类化合物；再与由鬼臼制备成的４β－Ｂｒ－４－脱氧－４′－去甲表鬼臼脂素反应，得到４β－４－脱氧－氮取代的氨基酸５－Ｆｕ酯的４′－去甲表鬼臼脂素。本发明专利技术的用途是将所述的化合物用于制备抗肿瘤药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类新的鬼臼脂素类化合物，以及这种化合物的用途和这种化合物的合成方法。
技术介绍
鬼臼毒素(Podophylltoxin)及相关木脂素是一类具有显著细胞毒性的天然活性物质。自二十世纪四十年代，King和Shliivan首次报道鬼臼毒素具有类似秋水仙碱的作用以来(Stahelin H.F.，Eur.J.Cancer，1970，6，303)，虽然因其毒副作用，曾在一段时间内限制了其在临床上的应用。之后，许多化学家和药物学家对其结构进行了修饰，以期获得抗肿瘤活性好且毒副作用小的鬼臼脂素类药物。二十世纪六七十年代，山道士公司相继发现4′-去甲表鬼臼脂素的β-D-葡萄糖衍生物VP-16(etopside)和VM-26(teniposide)具有强烈的抑制肿瘤细胞的活性，1983年VP-16由美国FDA正式批准上市(New YorkAcademic Press Inc.，1984)。VP-16主要合成路线可参见1)北京制药工业研究所一室，北京医药工业，211，1984；2)日本公开特许公报，61-134396；3)中国专利CN 1057054A；WO 93/02094；4)中国专利CN 1337402A)。Etopophos(Brit 19892207674)是VP-16的4′-磷酸酯二钠盐，已于1996年在美国上市。另还有NK-611(日本公开特许88-10789；Drug Fut 1991，16(2)，113)、TOP-53(Drug Fut 1996，21，1136；Cancer Res 1996，56，2809)、GL-331(Mol Pharmacol 1996，49，721)等几个药物已经进入临床II期或III期实验，不久将要上市。试验表明，VP-16等鬼臼脂素类药物对小细胞肺癌，非何杰氏病，急性单核细胞白血病，遂性单核细胞白血病，乳腺癌，膀胱癌，睾丸癌等众多肿瘤细胞有较好的治疗效果，但却存在着耐药性强，水溶性差，严重的骨髓抑制以及口服效果差等缺点，寻找新的抗肿瘤活性好且毒副作用小的鬼臼类药物，仍然是药学界的一大热点。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类新型抗肿瘤细胞化合物，这类新的化合物预期具有水溶性好，有较低的毒性和较高的抗肿瘤作用。同时本专利技术提供这种这类新化合物的用途及其制备方法。本专利技术的化合物的分子式如下 式I中R可以是氢，或甲基，或异丙基，或甲硫亚甲基，或新丁基，或异丁基，或苄基，或羟甲基，或2-羟基乙基，或对羟基苄基；n＝3或4或5。经相关试验表明，式I的化合物对HL-60人白血病肿瘤细胞生长有独特的抑制作用，而且其中的部分化合物还对A-549人肺癌肿瘤细胞生长有显著的抑制作用。因此本专利技术的化合物可用于制备抗肿瘤的药物。本专利技术的制备方法是将N-保护的氨基酸钾盐与N1-溴代烷基5-Fu在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，KI催化反应，脱去保护基，形成氨基酸的N1-5-Fu基-烷醇酯盐酸盐。把上述盐酸盐加入到二氯甲烷中，加入等量的三乙胺室温搅拌反应，蒸除溶剂纯化得到L-氨基酸5-Fu醇酯类化合物，所用方法参见文献方法(赵儒林等，高等学校化学学报，1989，10，605及Brenner M，Huber W.Helv. Chim.Acta.1953，36，1109)；将鬼臼在干燥的溴化氢作用下制备4β-Br-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼脂素，所用方法参见Kuhn M.et al.，Helv.Chim.Acta.1969，52，944；再将4β-Br-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼脂素溶解在四氢呋喃中，再加入L-氨基酸5-Fu醇酯类化合物和三乙胺进行反应，反应完全后，过滤沉淀，减压蒸除溶剂并柱层析，用二氯甲烷-丙酮或二氯甲烷-甲醇混合液洗脱，得式I化合物。反应中可在室温至回流温度下进行。随着反应温度的升高，反应时间减短，产率提高。相关的反应参见反应式1和反应式2。 反应式1 反应式2上反应式1和2中R可以是氢，或甲基，或异丙基，或甲硫亚甲基，或新丁基，或异丁基，或苄基，或羟甲基，或2-羟基乙基，或对羟基苄基。式中n＝3或4或5，也就是说5-Fu基醇酯可以是5-Fu基丙醇酯，或者5-Fu基丁醇酯，或者5-Fu基戊醇酯。本专利技术的最佳制备方法是将4β-Br-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼脂素0.3mmol溶解在10ml四氢呋喃中，加入1.3当量的氨基酸5-Fu醇酯类化合物，并加入等量的三乙胺反应，反应在回流条件进行。由本专利技术的化合物可见，它是将鬼臼脂素的C环4位以氨基酸(5-Fu基)醇酯类化合物取代。由于鬼臼类药物具有多样性。鬼臼毒素能和纯化的微管蛋白结合，抑制细胞微管的聚合，致使复制后的染色体不能分裂，细胞分裂停止．而5-Fu属于氟代嘧啶类代谢物，对上皮组织的实体瘤等有效，能与烷化剂，抗肿瘤抗生素和其它抗代谢肿瘤药物合用。同时，L-氨基酸在体内可以主动传送，可以作为药动团连接于药效团上，而且肿瘤在某个发育阶段合成蛋白质的速度较快，要求氨基酸在癌细胞内快速浓集，有利于吸收和转运，因此，本专利技术的化合物会比单一化合物的抗肿瘤效果更好；而且若使用得当，还可能减少或延缓耐药性的产生，加之鬼臼衍生物与5-Fu具有不同的抗癌机理，前者具有亲脂性，后者有良好的水溶性；再加上L-氨基酸在人体中具有特殊的生理活性，因此将4′-去甲表鬼臼衍生物与5-Fu通过L-氨基酸联结成一个新的药物分子，可以得到高效低毒、脂水分配系数适当，特别是能定点释放的药物。这样药物分子在体内运输过程中相对稳定，逐渐分解，最后在肿瘤细胞靶点定位释放，达到更佳的治疗效果。而且本专利技术还可以克服5-Fu醇酯类化合物的首过代谢显著，亲脂性低，口服吸收不完全，直肠吸收更差，生物利用度低的不足，并在一定程度上克服服药恶心、呕吐、腹泻和脱发等缺点。本专利技术的相关试验证明此类化合物对HL-60人白血病肿瘤细胞生长有独特的抑制作用，部分化合物对A-549人肺癌肿瘤细胞生长有显著的抑制作用。与现有抗肿瘤化合物相比，本专利技术的化合物含有水溶性的氨基酸和5-氟尿嘧啶，却不含有葡萄糖的复杂结构。除此以外，本专利技术的化合物合成方法简单，不涉及4′-去甲表鬼臼脂素的官能团保护与脱保护，原料廉价易得。具体实施例方式本专利技术提供以下的实施例实施例14β-4-脱氧-氮取代的缬氨酸(5-Fu基)丙醇酯的4′-去甲表鬼臼脂素取10mmol乙酰乙酸乙酯保护的氨基酸钾盐与等量的N1-溴代丙基5-Fu溶解在干燥的DMF中，加入痕量的KI室温反应24小时。滤除KBr，滤液减压蒸除DMF，加70ml乙酸乙酯溶解，再加50ml1M的碳酸氢钠和2×50ml水洗涤，并用无水硫酸钠干燥过夜。减压蒸除溶液，加入20ml1M的氯化氢的甲醇溶液室温搅拌2小时，减压蒸除溶剂，用15ml水溶解，并用2×15ml乙酸乙酯萃取，水层减压蒸溜，得氨基酸的N1-5-Fu基-丙醇酯的盐酸盐。把上述盐酸盐加入到20ml二氯甲烷中，并加入等量的三乙胺室温搅拌4小时，蒸除溶剂柱层析，得粘稠状的L-氨基酸(5-Fu基)丙醇酯。本反应步骤与赵儒林等人专利技术于高等学校化学学报，1989，10，605及Brenner M，Huber W.Helv.Chim.Acta.1953，36，1109所公开的方法相同。取6.6g鬼臼溶本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ的化合物： ＊＊＊ Ⅰ 式Ⅰ中的Ｒ可以是氢，或甲基，或异丙基，或甲硫亚甲基，或新丁基，或异丁基，或苄基，或羟甲基，或２－羟基乙基，或对羟基苄基；ｎ＝３或４或５。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈世强，田瑄，涂永强，
申请(专利权)人：兰州大学，
类型：发明
国别省市：62[中国|甘肃]
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