含溴二氢黄酮醇木脂素的制备及治疗病毒性乙肝医药用途制造技术

本发明专利技术涉及含溴二氢黄酮醇木脂素的制备及治疗病毒性乙肝医药用途，具体涉及一种Ｂ环二氧六环的二氢黄酮醇木脂素化合物及其制备方法，以及该化合物或其可药用盐用于制备清除乙肝病毒表面抗原和乙肝ｅ抗原药物、抑制ＨＢＶ?ＤＮＡ复制药物的用途。其具有显著的抑制ＨＢｓＡｇ和ＨＢｅＡｇ活性，在２０微克／毫升浓度下其清除ＨＢｓＡｇ和ＨＢｅＡｇ的强度分别是阳性对照药物α－干扰素相应活性的２．１倍和１．２倍；同时，在该浓度时其对ＨＢＶ?ＤＮＡ显示出大于５７％的抑制率。以上表明该黄酮木脂素或其可药用盐可预期用于制备清除ＨＢｓＡｇ和ＨＢｅＡｇ、抑制ＨＢＶ?ＤＮＡ复制、治疗乙型肝炎病毒感染疾病之非核苷类药物的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，具体而言，本专利技术涉及一种B环二氧六环的二氢黄酮醇木脂素化合物或其可药用盐用于制备降低乙肝病毒表面抗原HBsAg和乙肝e抗原HBeAg、 抑制HBV DNA复制、或治疗乙型肝炎病毒感染疾病药物的用途。该黄酮木脂素具有极显著 的抑制HBsAg和HBeAg活性，在20微克/毫升浓度下其清除HBsAg和HBeAg的强度分别为 34. 3%和19. 9%，分别是阳性对照药物(10000单位/毫升的α -干扰素)相应活性的2. 1 倍和1.2倍；同时，在该浓度时其对HBV DNA显示出大于57%的抑制率，是α -干扰素相应 抑制率的1. 5倍。以上药效学结果表明该黄酮木脂素或其可药用盐可预期用于制备清除 HBsAg和HBeAg、抑制HBV DNA复制、治疗乙型肝炎病毒感染疾病非核苷类药物的用途。
技术介绍
乙型肝炎(乙肝)是由乙型肝炎病毒HBV引起的传染病。HBV是嗜肝DNA病毒科 hepadnaviridae的一员，其形状为直径42纳米的球形颗粒。HBV是奇特的病毒，在其它动 物中较少有传染性，唯有在人体或者灵长类动物黑猩猩体内才能得以复制。该病毒通过乙 肝病毒携带者和乙肝病人的血液、唾液、精液、阴道分泌物进行传播，具有慢性携带状态。乙 肝在我国广泛流行，因其分为垂直传播、水平传播、家庭内传播、医源性传播和性传播等多 种方式，对人群感染率高，在某些地区感染率达到35%以上。据有关资料，肝炎检测阳性的 患者已经达到1.89亿，而应就诊未就诊人数(携带者)将近4亿，是当前危害人民健康最 严重的传染病之一。乙肝临床表现多样化，易发展为慢性乙型肝炎(CHB)和肝硬化，少数病 人可转变为原发性肝癌。乙肝表面抗原(HBsAg)是乙肝病毒的外壳蛋白，HBsAg阳性是判断HBV感染的金 标准。HBsAg阳性、但无肝炎症状出现者成为HBV病毒携带者。HBsAg滴度越大，其合并乙 肝核心抗原HBeAg、HBV DNA阳性和DNA多聚酶活性升高的几率就越大，因而传染性越强。 因此，抑制HBsAg的分泌和复制是研发抗乙肝病毒药物中的一个重要靶标和检测标的。北 京地坛医院吴淑云等报告乙肝HBsAg清除和乙肝闭环共价DNA(cccDNA)存在一定相关性， 清除HBsAg是cccDNA水平显著降低的标志。2002年，在《新英格兰医学杂志》发表研究结 果之研究者认为对于CHB患者，如在肝硬化前获HBsAg清除，则其肝硬化和肝细胞癌发生 率将降低60倍。美国肝病研究协会AASLD、亚太肝脏研究协会APASL和欧洲肝脏研究协会 EASL的指南中均将HBsAg血清清除作为治疗终点判定标准之一。据2008年欧洲肝脏研究学会年会报道聚乙二醇干扰素α -2a治疗CHB患者48 周后停药，随访1、2、3、4年，其HBsAg清除率分别为3%、6%、8%和11%，而单独用拉米夫 定者对HBsAg清除率于停药后1、2、3、4年仅为0%、0%、0%和3%。因而该干扰素被认为 是治疗HBeAg阴性CHB患者最佳治疗选择。可见发现能够高效清除HBsAg的药物具有重大 的社会和经济效益。乙肝e抗原HBeAg是乙肝病毒HBV内核的结构蛋白，在乙肝病毒繁殖时大量产生。 乙肝病毒HBV具有所有已知DNA病毒中最小的基因组(仅3. 2kb)，其基因主要编码五种蛋白(S、C、E、P、X)。C蛋白为病毒核心蛋白，而E蛋白是C蛋白的一部分，成为乙肝e抗原(HBeAg)，其是已经编码好但未组装到病毒颗粒中的蛋白，在病毒复制时会分泌到患者血液 中去。临床上，通常将血清HBeAg作为HBV复制、传染性、病情严重程度以及对其进行治疗 应答进行评价的重要标志物。该抗原与HBV DNA密切相关，是临床上表达病毒复制非常实 用的血清标志物。血清标志物HBeAg阳性患者说明其体内有HBV复制，故而有较高的传染 性。患者HBeAg表达越高说明该患者传染性越强。同理，抑制HBeAg的分泌和复制也是研 发抗乙肝病毒药物中的一个重要靶标和检测标的。HBeAg清除说明体内有着持续的HBV抑 制，ALT正常，组织炎症坏死减轻，肝硬化发生的几率降低。因此，血清HBeAg被认为能够反 映更为稳定的治疗效果，HBeAg血清清除标志着患者免疫系统开始发挥作用。2002年，在 《新英格兰医学杂志》发表研究结果之研究者认为对于CHB患者，如在肝硬化前获HBeAg 清除，则其肝硬化和肝细胞癌发生率将降低10倍。美国肝病研究协会AASLD、亚太肝脏研究 协会APASL和欧洲肝脏研究协会EASL的指南中均将HBeAg血清清除作为治疗终点判定标 准之一。所以，能够抑制、降低HBeAg表达或活性的药物也即属于治疗乙肝病毒感染有效药 物。目前，对乙肝患者的用药主要分为保肝降酶、抗病毒、抗肝纤维化和调节免疫等数 个大类。抗病毒是根本方法，而保肝降酶只是辅助治疗，多治标而鲜见治本。近些年来取 得进展的还是在于抗病毒药物治疗方面的研究。然而，目前对于病毒性乙肝临床上的治疗 方案只能达到抑制HBV复制和继发感染，最主要药物仍是核苷类药物如拉米呋啶(3-TC)、 恩替卡韦、阿德福韦(ADV)、替比夫定等，还有处于临床试验期中的emtricitabine、 tenofoviiNclevuding等。在我国，拉米呋啶已经成为医保用药，应用于大批HBV患者。核 苷类药物部分优点为生物利用度高，口服较安全。然而，它们虽然能有效地控制病情，但一 则售价昂贵；二则长期使用均可出现耐药性，以及停药后出现HBV DNA、ALT及肝组织学的 不同程度的反弹；三是长期使用核苷类药物出现的较为明显的众所周知的不良作用，例如 肾脏损伤、婴儿致畸等。最为头痛的是病毒耐药的出现大大降低了治愈率，因为核苷类药 物对病毒复制是可逆的，所以对大部分患者若欲达到最大疗效，疗程必须在一年以上，如此 其耐药性随之出现，就达不到预期之效果。核苷类药物还有难以清除cccDNA、治疗一年后 HBsAg难以阴转等不足之处。干扰素(α、β_干扰素)以及重组干扰素类等来源于人白细胞的生物工程类抗病 毒药物近期成为研究和治疗CHB热点药物，其具有抗病毒和免疫调节双重作用。其既可通 过抗病毒作用抑制病毒复制从而减轻肝脏细胞炎症反应，减少肝细胞损害，延缓病情发展 从而起到改善病人临床症状和肝脏生理功能；又可以增强免疫作用，通过加强体内自然杀 伤细胞和辅助性T细胞的作用，尤其是可以促进杀伤T细胞去杀伤被病毒感染细胞，因此间 接起到抗病毒作用。干扰素治疗CHB患者获得的HBsAg血清学转换比拉米呋啶更为持久， 2003年《消化道》杂志上一项研究显示干扰素治疗组HBsAg的3年复发率显著低于拉米 呋啶组，且长效干扰素可以每周使用一次，较为方便。因此，干扰素日渐成为临床上用于治 疗慢性乙肝病毒的首选药物之一，但其副作用和不良反应报道较多，总有效率不高，价格昂 贵，患者经济负担大，因而造成临床上难以广泛使用，且对失代偿肝硬化患者不适宜应用。近几年随着肝病的研究，发展了标准化的HBV DNA的分析，大大推进了对乙肝患者 病情的了解。HBV DNA的定量分析能预测乙肝的严重性及其预后，因为HBV DNA持续阳性(即持续病毒血症)容易使乙肝病情进展和加重；高乙肝病毒(HBV本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式（１）所示结构的Ｂ环二氧六环的二氢黄酮醇木脂素化合物或其可药用盐；　　＊＊＊　（１）　　式（１）化合物的名称为：（±）－２－［２，３－二氢－３－（３－溴－５－甲氧基－４－羟基苯基）－２－羟甲基－１，４苯并二氧六环－５］－２，３－二氢－３，５，７－三羟基－４Ｈ－１－苯并吡喃－４－酮。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杜一民，阳应华，杨哲，龚景旭，程伟，巫秀美，赵昱，曾苏，
申请(专利权)人：大理学院，
类型：发明
国别省市：53[中国|云南]